肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）已成為全球第六大常見(jiàn)腫瘤，并已發(fā)展成為腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因。2020年全球新增肝癌患者約90.6萬(wàn)人，新增肝癌死亡83萬(wàn)人。肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、酒精和脂肪生成是HCC形成過(guò)程中的主要危險(xiǎn)因素。作為一種高度侵襲性的腫瘤，HCC在發(fā)展過(guò)程中常伴有靜脈侵襲、肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這是其高復(fù)發(fā)率和高死亡率的主要原因。因此，尋找新的肝癌治療和診斷靶點(diǎn)具有重要意義。

代謝異常是腫瘤細(xì)胞的基本特征之一。腫瘤細(xì)胞的膽固醇代謝與正常細(xì)胞不同。在乳腺癌、前列腺癌和許多其他腫瘤中，患者血清中的膽固醇含量與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。有30多種不同的酶參與膽固醇合成途徑，角鯊烯環(huán)氧化酶（Squalene epoxidase, SQLE）催化甾醇生物合成的第一個(gè)氧化步驟，并通過(guò)下游兩個(gè)關(guān)鍵代謝產(chǎn)物膽固醇酯和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）發(fā)揮作用。

殷武教授課題組通過(guò)大量生物信息學(xué)與臨床樣本芯片研究發(fā)現(xiàn)SQLE在臨床肝癌樣本中表達(dá)顯著升高，且與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。進(jìn)一步研究表明SQLE具有明顯的促肝癌作用，SQLE的促腫瘤作用依賴STRAP，靶向SQLE的小分子化合物具有顯著的選擇性抗肝癌效果。鑒于膽固醇代謝異常在肝癌進(jìn)展中的重要性日益受到醫(yī)學(xué)界關(guān)注，本研究為肝癌靶向治療提供了新理論依據(jù)與靶標(biāo)。目前課題組正在圍繞SQLE尋找特異性更強(qiáng)的選擇性抑制劑。

該研究成果以Squalene epoxidase promotes hepatocellular carcinoma development by activating STRAP transcription and TGF-β/SMAD signalling為題，于2022年12月29日發(fā)表國(guó)際藥理學(xué)卓越期刊British Journal of Pharmacology（藥學(xué)1區(qū)Top）。該成果第一作者為博士生張智瑞，殷武教授為通訊作者。項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃在內(nèi)的多項(xiàng)國(guó)家級(jí)課題與江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。

文章鏈接：Br J Pharmacol.?2022 Dec 29.doi: 10.1111/bph.16024.

信息來(lái)源：南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院