近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院喬潔團隊和宋懷東團隊合作，通過全外顯子組測序，在嚴重胰島素抵抗合并侏儒癥病例中，發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白5(SMC5)框內(nèi)純合缺失突變；體內(nèi)外實驗證實，SMC5缺陷通過影響細胞增殖和脂肪細胞分化阻滯胚胎發(fā)育并導致血糖升高，從而確認了SMC5是小頭畸形型原基性侏儒癥(MPD)新的致病基因。相關(guān)研究已在《臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志發(fā)表。

SMC5框內(nèi)純合缺失突變示意。? ? 受訪者供圖

MPD 是一組罕見的單基因遺傳病，可與胰島素抵抗狀態(tài)同時發(fā)生。致病基因已被確定參與中心體功能障礙、DNA損傷修復受損或基因組不穩(wěn)定。染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白復合體(SMC)包括粘結(jié)蛋白復合體、凝結(jié)蛋白復合體和SMC5/6復合體，在染色體結(jié)構(gòu)和動力學中發(fā)揮重要作用。

目前，人們對SMC5/6復合體的功能所知較少，也罕有人類疾病表型的報道。在對來自近親結(jié)婚家系的侏儒癥患者檢查時，喬潔發(fā)現(xiàn)該患者具有嚴重的黑棘皮癥表現(xiàn)；通過糖耐量試驗發(fā)現(xiàn)，患者存在糖尿病，伴有嚴重胰島素抵抗。通過對該患者病因的詳細追蹤，分子診斷科通過全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)并驗證了患者存在SMC5/6復合體的核心蛋白SMC5基因框內(nèi)純合缺失突變。

研究小組在患者的原代細胞中發(fā)現(xiàn)，細胞增殖減慢，微核和核漿橋比例增加，胞核形態(tài)異常，核膜不光滑。通過斑馬魚模型發(fā)現(xiàn)，SMC5敲除的導致斑馬魚小頭畸形、體長變短和糖代謝異常。研究人員對胚胎期斑馬魚進行分析，發(fā)現(xiàn)敲除SMC5激活了相關(guān)的凋亡信號，可以部分挽救其生長缺陷表型。進一步在小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，該突變導致小鼠生存率顯著降低，僅存的純合子小鼠出現(xiàn)嚴重的生長遲緩以及脂肪含量減少。在某些細胞中，敲減SMC5導致細胞DNA損傷修復缺陷，阻滯了前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞的早期關(guān)鍵階段，即有絲分裂克隆擴增，影響了脂肪細胞分化。

因此，該研究首次發(fā)現(xiàn)SMC5是MPD以及特殊類型糖尿病新的致病基因，而且闡釋了SMC5可通過一個相關(guān)通路影響胚胎發(fā)育和脂肪分化，從而影響糖代謝，將原始的DNA損傷修復過程和代謝聯(lián)系起來。本研究有助于深入了解SMC5/6復合體在真核細胞的功能，探索發(fā)現(xiàn)這類與脂肪萎縮有關(guān)疾病的分子靶點。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/ctm2.1007

來源：《臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學》