北京大學第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化研究中心張寧團隊與北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民團隊、北京大學人民醫(yī)院肝膽外科朱繼業(yè)團隊緊密合作，在《自然》（Nature）發(fā)表了題為“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了肝癌的免疫微環(huán)境亞型，并深入解析了腫瘤相關中性粒細胞的功能異質(zhì)性，最終通過小鼠肝癌模型證明靶向腫瘤相關中性粒細胞有望形成新的肝癌免疫治療策略。

論文截圖

免疫微環(huán)境的異質(zhì)性是腫瘤耐藥、復發(fā)和預后差的重要原因之一。近年來，免疫治療及相關聯(lián)合治療方案給晚期腫瘤患者帶來希望，系統(tǒng)探究腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性對治療選擇、療效預測、方案優(yōu)化及開發(fā)新的免疫治療靶點等有重要指導作用。然而，對肝癌免疫微環(huán)境的異質(zhì)性仍缺乏系統(tǒng)深入的認知，亟需無偏差的、包含所有細胞亞型的研究策略以系統(tǒng)揭示肝癌免疫微環(huán)境的異質(zhì)性。

在該研究中，研究人員收集了124個病例的160個樣本和8只小鼠的29個新鮮組織樣本，完成了共189個樣本的無抗體富集的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序。同時，研究人員對84個配套病例進行了外顯子測序，并收集已發(fā)表的8個單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)集、453個組織轉(zhuǎn)錄組測序和10個空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行綜合分析，并綜合利用腫瘤細胞系構建In vitro培養(yǎng)體系，基于臨床樣本構建Ex vivo實驗體系，基于小鼠腫瘤模型的In vivo實驗體系進行綜合驗證。

論文插圖

該研究首次在單細胞精度定義了肝癌的5種免疫微環(huán)境亞型（TIMELASER），探究了其細胞組成、空間分布、基因組特征和趨化因子受體-配體網(wǎng)絡，并首次全面揭示腫瘤相關中性粒細胞（TAN）的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)并驗證CCL4+、PD-L1+TAN兩個關鍵亞群的促腫瘤機制，研究通過構建小鼠肝癌模型，從In vitro、Ex vivo、In vivo3個層面，逐步深入地證明靶向腫瘤相關中性粒細胞有望形成新的肝癌免疫治療方案。研究成果預示，針對腫瘤相關中性粒細胞的干預，有望大幅增加免疫檢查點有效治療的患者人群。這些成果為肝癌乃至實體瘤的基礎研究和臨床診療提供了關鍵信息。

北京大學第一醫(yī)院薛瑞棟副研究員、北京大學BIOPIC張啟明博士、北京大學第一醫(yī)院博士研究生曹奇、北京大學第一醫(yī)院孔瑞瑞副研究員和北京大學人民醫(yī)院向驍博士是該論文的并列第一作者。張寧、張澤民和朱繼業(yè)為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、“十三五”國家科技重大專項、國家重點研發(fā)計劃、基礎科學中心等多項國家科學基金的支持和資助。

專家簡介

朱繼業(yè)，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，肝臟外科和肝移植專家。北京大學器官移植研究所所長、北京大學肝癌診斷治療中心主任、北京大學人民醫(yī)院器官移植中心主任。

來源： 北大人民醫(yī)院