?NPAS4的生理功能（A）、相關(guān)疾?。˙）和蛋白二聚體結(jié)構(gòu)（C）??山東大學(xué)供圖

近日，山東大學(xué)微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授武大雷課題組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上在線發(fā)表了新成果，在轉(zhuǎn)錄因子藥物靶標(biāo)領(lǐng)域取得新進(jìn)展。

神經(jīng)PAS蛋白4（Neuronal PAS domain protein 4, NPAS4）是一種主要分布于大腦中的轉(zhuǎn)錄因子，屬于“類核受體”bHLH-PAS (basic loop-helix-loop PER-ARNT-SIM) 轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，參與調(diào)控一系列與大腦認(rèn)知和記憶有關(guān)的下游基因表達(dá)，可維持神經(jīng)回路的興奮-抑制平衡。

除了神經(jīng)細(xì)胞，NPAS4也存在于胰島和血管上皮細(xì)胞。NPAS4功能異常與抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)。因此，它是治療這些神經(jīng)精神疾病的潛在新靶標(biāo)，同時(shí)也有望成為II型糖尿病、胰腺移植和血管新生相關(guān)的潛在藥物靶標(biāo)。

該項(xiàng)研究首次解析了NPAS4與兩種二聚伙伴蛋白及DNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，直觀呈現(xiàn)NPAS4亞基的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，并展現(xiàn)出NPAS4-ARNT及NPAS4-ARNT2不同的二聚化模式；發(fā)現(xiàn)了ARNT結(jié)合NPAS4的方式，與其結(jié)合bHLH-PAS家族其他成員的方式有所不同，拓展了我們對(duì)該家族異二聚化模式的認(rèn)識(shí)。

據(jù)介紹，鑒于NPAS4與人類疾病的密切聯(lián)系，其結(jié)構(gòu)解析為今后發(fā)現(xiàn)靶向NPAS4的藥物奠定了基礎(chǔ)。

武大雷課題組的主要研究領(lǐng)域?yàn)檗D(zhuǎn)錄因子靶標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能及相關(guān)藥物發(fā)現(xiàn)，此外也開展生物合成相關(guān)酶的結(jié)構(gòu)解析和催化機(jī)理研究。此項(xiàng)研究工作得到了山東省杰出青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、青年泰山學(xué)者和山東大學(xué)青年交叉科學(xué)創(chuàng)新群體等項(xiàng)目的資助。山東大學(xué)生命環(huán)境研究公共技術(shù)平臺(tái)、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施和上海同步輻射光源為本工作提供了重要支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2208804119

來源：《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》、《中國(guó)科學(xué)報(bào)》