甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3（methyltransferase like 3）負(fù)責(zé)mRNA的N6-腺苷甲基修飾（m⁶A），通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)和蛋白翻譯過(guò)程，廣泛參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。METTL3一直被認(rèn)為是一個(gè)經(jīng)典的核蛋白。它是否存在胞漿定位？核質(zhì)轉(zhuǎn)位的調(diào)控機(jī)制及功能如何？目前尚不清楚。

近日，我院尤涵教授研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表題為METTL3 acetylation impedes cancer metastasis via fine-tuning its nuclear and cytosolic functions的研究論文。該研究揭示乙?；揎梽?dòng)態(tài)調(diào)控METTL3的核質(zhì)定位以及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。

該團(tuán)隊(duì)在多種腫瘤細(xì)胞系以及臨床腫瘤組織樣本中發(fā)現(xiàn)：METTL3核質(zhì)分布規(guī)律與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移潛能高度相關(guān)。其中高轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞中，METTL3以胞核分布為主；低/無(wú)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞中，METTL3以胞漿分布為主。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：METTL3乙?；揎棇?dǎo)致其核質(zhì)分布差異；p300和SIRT1分別負(fù)責(zé)METTL3 K177位點(diǎn)的乙?；?去乙酰化修飾；乙酰化削弱METTL3入核，將其阻滯在胞質(zhì)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄組m⁶A整體修飾水平顯著降低；其中促轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（包括IL-6等）顯著下調(diào)；但是乙?；T導(dǎo)的METTL3胞質(zhì)定位能夠顯著促進(jìn)蛋白翻譯，上調(diào)抑制轉(zhuǎn)移的蛋白表達(dá)水平。該工作還揭示腫瘤微環(huán)境中的IL-6可以激活A(yù)MPK-SIRT1信號(hào)通路，促進(jìn)METTL3去乙?；⑷牒?，顯著上調(diào)整體m⁶A水平，進(jìn)一步提高IL-6表達(dá)，從而形成正反饋環(huán)路。該正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。利用移植瘤動(dòng)物模型，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用阿司匹林（ASP）與煙酰胺（NAM）可以通過(guò)乙?；疢ETTL3抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

該工作首次揭示METTL3核質(zhì)轉(zhuǎn)位的機(jī)制與功能；解析炎癥信號(hào)通過(guò)調(diào)控表觀轉(zhuǎn)錄修飾影響腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制；闡明ASP/NAM藥物聯(lián)用在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的潛力及其分子機(jī)制。

廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生李垣佩、賀梟妞為論文共同第一作者。廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院尤涵教授為該論文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34209-5

（圖/文 尤涵課題組）

來(lái)源：廈門(mén)大學(xué)