煙草的使用是全球疾病和死亡的最主要可預(yù)防性因素。我國直接吸煙人口超過3億，被動(dòng)暴露于煙霧環(huán)境中的人數(shù)更是難以統(tǒng)計(jì)。眾所周知，吸煙不僅是肺癌重要的致病因素，更與心血管疾病、糖尿病等多種代謝性疾病息息相關(guān)。近年來多項(xiàng)流行病學(xué)證據(jù)顯示，長(zhǎng)期吸煙與非酒精性脂肪肝炎（NASH）的進(jìn)程密切相關(guān)，但其分子機(jī)制和干預(yù)策略研究仍為空白。因此，解析吸煙加重NASH的主要成分、作用部位、分子機(jī)制及潛在調(diào)控方式，對(duì)于加深理解吸煙危害、開發(fā)相應(yīng)靶向干預(yù)措施具有重要意義。

2022年10月20日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)和合作者的研究論文“Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine”。該論文揭示了煙草攝入期間尼古丁在腸道累積，通過腸道-肝臟交互調(diào)控促進(jìn)NASH進(jìn)展的新型分子機(jī)制。團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了人體腸道菌群對(duì)腸道尼古丁的降解作用，并揭示了其中的關(guān)鍵腸道共生菌——解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）及新型尼古丁代謝酶NicX：解木聚糖擬桿菌通過NicX降解腸道尼古丁，有效緩解吸煙加重的NASH。該研究發(fā)現(xiàn)吸煙過程中尼古丁于腸道累積，闡明其對(duì)NASH的促進(jìn)作用及分子機(jī)理，揭示腸道共生菌在尼古丁相關(guān)的NASH發(fā)病中的關(guān)鍵保護(hù)作用，為吸煙相關(guān)代謝性疾病的基礎(chǔ)研究與臨床干預(yù)提供了新靶點(diǎn)與新策略。

圖1. 腸道共生菌降解尼古丁，改善吸煙過程中腸道尼古丁累積對(duì)NASH的加重作用

此前尼古丁相關(guān)研究主要關(guān)注其對(duì)肺和腦等器官的影響，為了更加全面和準(zhǔn)確地探究不同組織中尼古丁的分布與功能，研究人員利用代謝組學(xué)對(duì)吸煙人群及多種尼古丁暴露小鼠模型中的不同組織進(jìn)行尼古丁含量精確測(cè)定，意外發(fā)現(xiàn)吸煙或尼古丁暴露期間，尼古丁在腸道大量累積。更值一提的是，尼古丁處理后，無菌（GF）小鼠回腸及其內(nèi)容物中的尼古丁濃度顯著高于正常SPF小鼠，提示腸道菌群具有在體降解腸道尼古丁的潛力。通過對(duì)吸煙人群糞便樣本的宏基因組學(xué)分析，結(jié)合一系列體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)、合成生物學(xué)手段以及色譜與光譜技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道共生菌解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）可以通過尼古丁代謝酶NicX將腸道尼古丁高效降解為4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮（HPB）。通過解木聚糖擬桿菌（野生型和NicX敲除株）在高脂高果糖高膽固醇飲食（HFHFrC）疊加尼古丁的NASH小鼠模型定植實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)解木聚糖擬桿菌可以通過NicX依賴的方式緩解尼古丁促進(jìn)的NASH進(jìn)程。

圖2. 吸煙引起尼古丁腸道積累，腸道尼古丁可被腸道共生菌高效降解

研究人員運(yùn)用磷酸化蛋白組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)聯(lián)用技術(shù)以及多個(gè)腸上皮細(xì)胞特異性基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道尼古丁蓄積顯著激活腸上皮細(xì)胞AMPKα1信號(hào)，通過上調(diào)鞘磷脂磷酸二脂酶3（SMPD3）磷酸化水平，促進(jìn)腸源神經(jīng)酰胺的分泌。進(jìn)一步，研究人員確定了AMPKα1可以直接結(jié)合SMPD3并磷酸化S208（S209）位點(diǎn)，抑制K103位點(diǎn)泛素化，進(jìn)而抑制SMPD3蛋白酶體降解途徑，最終增加SMPD3活性。這一發(fā)現(xiàn)首次將AMPK信號(hào)與鞘脂神經(jīng)酰胺代謝聯(lián)系起來，揭示了AMPK新的重要功能。

圖3. 尼古丁通過腸AMPKα—SMPD3軸，促進(jìn)腸源神經(jīng)酰胺生成

研究人員招募了83例經(jīng)肝臟活檢證實(shí)的NAFLD患者，利用其糞便樣本進(jìn)行了宏基因組、代謝組學(xué)檢測(cè)以及關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果顯示，吸煙者糞便中的尼古丁水平與NAFLD-NASH進(jìn)程的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而B. xylanisolvens豐度、尼古丁的降解產(chǎn)物HPB則與NASH進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)。以上發(fā)現(xiàn)為靶向特定腸道菌群及其代謝酶治療尼古丁相關(guān)NASH進(jìn)展提供了新策略。

圖4. B. xylanisolvens介導(dǎo)的尼古丁降解與吸煙者的NASH進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院是該論文的第一完成單位，姜長(zhǎng)濤、美國國立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院虞朝輝教授、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李洋研究員以及溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授是這一成果的共同通訊作者。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)基礎(chǔ)八年制陳博、美國國立衛(wèi)生研究院博士后孫露露、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生曾廣易、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院沈哲教授、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后汪鍇、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生尹利敏為本文的共同第一作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金“糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大研究計(jì)劃、國家杰出青年科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)支持。

作者簡(jiǎn)介:

姜長(zhǎng)濤，北京大學(xué)長(zhǎng)聘教授、博雅特聘教授，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)。

主要從事代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，重點(diǎn)關(guān)注腸道微生態(tài)在其中的作用。近5年以通訊作者在Nature、Nature Medicine（3篇）、Cell Metabolism（3篇）、Journal of Clinical Investigation及Diabetes（2篇）等雜志發(fā)表SCI論文20余篇，獲授權(quán)發(fā)明專利4項(xiàng)。入選國家杰出青年科學(xué)基金獲得者、教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者、國家“萬人計(jì)劃”青年拔尖人才等人才計(jì)劃；獲得第十六屆中國青年科技獎(jiǎng)、第八屆樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎(jiǎng)、第六屆北美華人糖尿病學(xué)會(huì)（CADA）青年科學(xué)家獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)；主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、重大研究計(jì)劃及國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等10余項(xiàng)基金，作為PI獲得國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目；作為大會(huì)主席，主辦中國科協(xié)第295次青年科學(xué)家論壇“代謝調(diào)控與靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)前沿會(huì)”、2021中國腸道大會(huì)，并擔(dān)任中國生物物理學(xué)會(huì)腸道菌群分會(huì)秘書長(zhǎng)、北京生理學(xué)會(huì)生理專業(yè)委員會(huì)主任委員、《遺傳》雜志副主編、Science Bulletin雜志編委等學(xué)術(shù)職務(wù)。

來源：北京大學(xué)