近日，Cell Death and Differentiation期刊在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄭曉峰教授研究組的題為“Deubiquitinase OTUD6A promotes breast cancer progression by increasing TopBP1 stability and rendering tumor cellsresistant to DNA-damaging therapy”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)OTUD6A通過調(diào)控TopBP1蛋白的泛素化修飾和穩(wěn)定性來參與DNA損傷修復(fù)，維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性，抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療藥物的敏感性并促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展。揭示了去泛素化酶OTUD6A參與DNA損傷應(yīng)答及調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥的分子機(jī)制。

針對(duì)多種內(nèi)外因素刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的DNA損傷，正確而及時(shí)的修復(fù)對(duì)維持細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要，損傷的累積會(huì)引起基因突變甚至?xí)T發(fā)腫瘤的發(fā)生。泛素化/去泛素化和磷酸化等蛋白質(zhì)翻譯后修飾在DNA損傷應(yīng)答中，通過調(diào)控關(guān)鍵損傷修復(fù)蛋白的穩(wěn)定性和亞細(xì)胞定位等發(fā)揮著精細(xì)的調(diào)控作用。TopBP1在調(diào)控細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)控制、復(fù)制叉阻滯及DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。TopBP1在乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，其與腫瘤患者差的預(yù)后相關(guān)，其功能受到包括磷酸化修飾、甲基化修飾、乙酰化修飾等翻譯后修飾的調(diào)控，但調(diào)控TopBP1蛋白水平的去泛素化酶及其作用機(jī)制還有待研究。

該研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶OTUD6A在乳腺癌病人組織中高表達(dá)，它參與DNA損傷應(yīng)答并在維持基因組穩(wěn)定性中具有重要調(diào)控作用。在應(yīng)答DNA損傷時(shí)，磷酸酶PP2A通過去除OTUD6A第70、71和74位點(diǎn)上絲氨酸的磷酸化修飾促進(jìn)OTUD6A進(jìn)入細(xì)胞核并被招募到染色質(zhì)上。OTUD6A通過抑制TopBP1與其泛素E3連接酶UBR5的相互作用來抑制TopBP1的K48連接的多聚泛素化修飾來增強(qiáng)TopBP1的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)CHK1磷酸化激活，以依賴TopBP1的方式促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，OTUD6A 的敲低使細(xì)胞阻滯在S期，導(dǎo)致CHK1激活受阻并使基因組不穩(wěn)定性提高，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物更加敏感。裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)也表明OTUD6A的敲低通過負(fù)調(diào)控TopBP1蛋白水平抑制乳腺癌腫瘤的生長。與野生型對(duì)照小鼠相比，otud6-/-小鼠對(duì)IR 照射明顯更加敏感，otud6-/-MEF細(xì)胞也表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性。

OTUD6A調(diào)控DNA損傷修復(fù)模式圖

鄭曉峰課題組的博士研究生趙燕為文章的第一作者，鄭曉峰為文章的通訊作者。北大生科院博士生黃新平、朱丹、衛(wèi)敏、羅杰琛和于書玉也在該課題中作出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)學(xué)院儀器中心以及鳳凰平臺(tái)的大力支持。

來源：北京大學(xué)