自然界的蚊媒病毒有數(shù)百種之多，可由蚊蟲攜帶并傳播給人類及動物宿主，引起病毒性腦炎、腦膜炎及出血熱等嚴重疾病。近二十年來，以登革病毒、寨卡病毒、基孔肯亞病毒、西尼羅病毒為代表的新發(fā)及再發(fā)蚊媒病毒在全世界流行，每年可導(dǎo)致數(shù)十億人感染、數(shù)十萬人死亡。以登革病毒為例，全世界大約有25億人口生活在登革病毒流行地區(qū)，每年約有3.9億人被登革病毒感染或重復(fù)感染，并導(dǎo)致50-100萬人入院治療，全世界范圍內(nèi)已有100多個國家及地區(qū)出現(xiàn)登革熱的感染流行。據(jù)報道，登革熱2022年度再次在巴西、新加坡、馬來西亞等國家大規(guī)模暴發(fā)流行，目前已導(dǎo)致超65萬人感染入院治療（截止2022年5月份）。由于登革病毒等重要蚊媒病毒的致病機制特殊，其感染或免疫后產(chǎn)生的抗體具有增強感染的作用（抗體依賴增強效應(yīng)），使得傳統(tǒng)的傳染病預(yù)防（疫苗）及治療（藥物）策略研發(fā)受阻。到目前為止，多數(shù)烈性蚊媒病毒均無有效疫苗和針對性治療藥物，科學(xué)界亟需深入研究蚊媒病毒在自然界中流行傳播的基本原理，并研發(fā)新型防控策略阻斷病毒在世界范圍內(nèi)的大規(guī)模傳播。

2022年6月30日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授團隊在國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》(Cell) 在線發(fā)表了題為“皮膚共生微生物來源的一種氣味揮發(fā)物促進黃病毒感染宿主吸引蚊蟲”（A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，人體氣味是調(diào)控蚊蟲行為的關(guān)鍵因素。蚊蟲的嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)可感知一種來源于感染者的特征性氣味分子，高效率定位感染者，隨后叮咬并取食帶有病毒的血液，導(dǎo)致病毒在“宿主-蚊蟲”之間高效傳播。人體氣味的主要來源是皮膚微生物，通過調(diào)控皮膚微生物，重塑感染者的氣味，可影響蚊蟲的嗅覺感知。據(jù)此，進一步提出了一種通過皮膚微生物來調(diào)節(jié)宿主氣味、阻斷蚊媒病毒在自然界中快速傳播的方法。

蚊媒病毒在宿主與蚊蟲之間傳播循環(huán)。在病毒傳播循環(huán)中，蚊蟲需要尋找、定位并叮咬感染的人或動物，取食帶有病毒的血液。隨后，蚊蟲才能具備攜帶并快速傳播病毒的能力。如果蚊蟲叮咬非感染者，則不會有效獲取病毒感染，病毒的傳播循環(huán)則被中斷 (圖1)。觀察發(fā)現(xiàn)，在蚊媒病毒暴發(fā)流行初期，人群中的感染者比例并不高 (僅千分之一、甚至更低)。而蚊蟲卻能選擇人群中的感染者進行叮咬，從而加速病毒傳播，引起疫情暴發(fā)。可見，蚊蟲如何有效定位感染宿主并獲取病毒是病毒完成“宿主-蚊”傳播循環(huán)的主要限速步驟。這就提出一個長期以來有待解決的科學(xué)問題：蚊蟲如何在茫茫人海中定位感染者？如能弄清這個問題，就能解釋蚊媒病毒在自然界快速傳播的原因，進一步找到簡便有效方法遏制病毒快速傳播。

圖1. 蚊媒病毒“宿主–蚊”傳播循環(huán)

在此項研究中，研究人員建立了兩套經(jīng)典的行為學(xué)裝置 (三籠嗅覺測定裝置、雙臂嗅覺測定裝置)，發(fā)現(xiàn)登革病毒和寨卡病毒感染的小鼠明顯更加吸引埃及伊蚊及白紋伊蚊。隨后，研究者對病毒感染小鼠的體溫、二氧化碳釋放及揮發(fā)性氣味進行分析，發(fā)現(xiàn)宿主氣味的改變是導(dǎo)致感染宿主吸引蚊蟲的決定性因素。進一步研究結(jié)果顯示，小鼠在蚊媒病毒感染后，可大量釋放一種揮發(fā)性小分子—苯乙酮 (Acetophenone)，苯乙酮可有效激活蚊蟲的嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)，增強蚊蟲對感染小鼠的行為趨向。

研究人員進一步收集了登革熱患者及健康志愿者的氣味，發(fā)現(xiàn)登革熱患者的氣味對埃及伊蚊表現(xiàn)出更強的吸引力。并且，登革熱患者的氣味中，苯乙酮含量也顯著高于健康志愿者。研究人員將不同濃度的苯乙酮涂抹于人體手臂進行蚊蟲行為學(xué)驗證，發(fā)現(xiàn)增加人體氣味中的苯乙酮含量可顯著吸引蚊蟲。以上試驗說明，登革熱患者由于釋放大量苯乙酮改變自身氣味，大幅提高了對蚊蟲的吸引力，吸引蚊蟲叮咬，加速病毒傳播 (圖2)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，人體或動物釋放的苯乙酮主要來源于體表的皮膚共生微生物，它是一種典型的細菌代謝產(chǎn)物。在去除皮膚共生微生物后，感染小鼠就會失去對蚊蟲更強的吸引作用。進一步研究顯示，登革病毒及寨卡病毒感染可導(dǎo)致宿主皮膚表面芽孢桿菌屬 (Bacillus spp.) 細菌的豐度明顯上升，而皮膚芽孢桿菌具有代謝產(chǎn)生大量苯乙酮的能力。至此，研究人員揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊蟲叮咬的原因：病毒感染提高了人體皮膚中特定細菌的比例，顯著提高了感染者的苯乙酮釋放能力，從而明顯提高了蚊蟲對感染宿主的行為趨向 (圖2)。

隨后，研究者對病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮膚組織進行轉(zhuǎn)錄組測序 (RNA-Seq) 分析。其中抵抗素樣分子-alpha (Resistin-like molecule-alpha， RELM-alpha) 基因在感染宿主皮膚中顯著下調(diào) (20-100倍，RNA-Seq)。RELM-alpha是一種抗菌肽，抵抗素(Resistin，RETN) 為RELM-alpha的同源蛋白，在人類及哺乳動物的皮膚角質(zhì)細胞及皮脂腺細胞中特異表達，是決定宿主皮膚微生物穩(wěn)態(tài)的主要免疫因子。進一步研究結(jié)果顯示，RELM-alpha及RETN可高效抑制多種皮膚芽孢桿菌的增殖。以上研究說明，登革病毒和寨卡病毒感染可通過抑制宿主皮膚中RELM-alpha/RETN的表達，使得原本被抑制的皮膚芽孢桿菌過量增殖，導(dǎo)致感染宿主的苯乙酮釋放量升高 (圖2)。

前期研究結(jié)果顯示，RELM-alpha/RETN的表達受到視黃酸受體信號通路 (Retinoic Acid Receptor signaling pathway, RAR signaling pathway) 的調(diào)控。向動物飼喂維生素A衍生物可通過激活RAR通路，誘導(dǎo)RELM-alpha/RETN的表達。我們研究結(jié)果顯示，向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠體內(nèi)飼喂一種維生素A衍生物，異維甲酸 (isotretinoin，一種臨床廣泛使用的皮膚病治療藥物)，可有效恢復(fù)感染小鼠皮膚中RELM-alpha的表達，通過抑制感染宿主皮膚中芽孢桿菌的增殖，抑制感染宿主釋放苯乙酮。因此，在感染宿主口服異維甲酸后，蚊蟲無法通過宿主的苯乙酮來定位和發(fā)現(xiàn)感染宿主，從而阻斷病毒的傳播循環(huán) (圖2)。

根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，研究者提出了一種新的蚊媒病毒防治思路：可以通過調(diào)控人體氣味，阻斷蚊媒病毒的快速傳播。由于在蚊媒病毒傳染病流行初期，感染者在人群中的比例僅有千分之一、甚至更低，因而研究團隊推測在感染者口服維生素A類藥物后，蚊蟲無法通過苯乙酮的氣味來區(qū)分感染者與非感染者，這樣可以大大降低蚊蟲取食感染者血液并感染的幾率，使蚊媒病毒在自然界中無法高效建立“宿主-蚊”的傳播循環(huán)過程。據(jù)此，研究團隊提出一種防治蚊媒病毒傳染病的新策略：在登革熱及寨卡熱等蚊媒病毒傳染病流行的疫區(qū)，可對感染者廣泛補充維生素A或相關(guān)藥物，重塑感染者皮膚微生物揮發(fā)的氣味，大幅降低蚊媒病毒傳播循環(huán)效率，有效防止蚊蟲攜帶并傳播病毒?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，可對特定感染人群補充維生素A或相關(guān)藥物，避免蚊媒病毒傳染病的大規(guī)模傳播流行。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授為本論文通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后張虹、助理研究員朱毅斌為本論文共同第一作者。美國康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院王朋華教授、中國疾控中心傳染病所劉起勇研究員、云南省德宏州瑞麗市中醫(yī)傣醫(yī)醫(yī)院彭詠梅副主任醫(yī)師、云南省畜牧獸醫(yī)科學(xué)院王靜林研究員、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2016級本科生劉子文（現(xiàn)就讀于加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校）、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018級臨床醫(yī)學(xué)八年制博士研究生彭文余、醫(yī)學(xué)院2016級博士研究生童良琴為本論文合作者。該研究獲得科技部國家重點研發(fā)計劃“病原學(xué)與防疫技術(shù)體系研究”、國家自然科學(xué)基金委“病原體與宿主基礎(chǔ)科學(xué)中心”、國家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金委重點項目、深圳灣實驗室科研項目基金、清華大學(xué)春風(fēng)基金、中國科協(xié)青年人才托舉工程、云南省專家工作站聯(lián)合資助。

圖2. 通過補充維生素A類藥物，重塑感染個體皮膚微生物的苯乙酮釋放，降低蚊媒病毒傳播循環(huán)效率

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.016