核酸藥物是未來生物制藥最具臨床潛力的前沿領域之一，2022年5月20日，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，簡稱“沙利文”）正式發(fā)布《核酸藥物市場產業(yè)現狀與未來發(fā)展研究報告》（以下簡稱“《報告》”），對核酸藥物行業(yè)的發(fā)展歷程進行梳理，著眼于核酸藥物關鍵研發(fā)技術，洞察行業(yè)未來發(fā)展趨勢，為核酸藥物領域的關注者提供參考。

在對抗疾病的歷史進程中，傳統(tǒng)藥物將“蛋白質”作為藥物靶點。然而，人體內許多“致病蛋白”為不可成藥靶點，因此許多疾病缺乏有效的治療手段。為解決這一問題，人們沿著中心法則，利用核酸分子的翻譯或調控功能，開發(fā)了核酸藥物，以解決“不可成藥”靶點帶來的未被滿足的臨床需求，有望成為繼小分子和抗體藥物后的第三類主要藥物。近年來，多款重磅核酸藥物相繼問世，在治療代謝性疾病和預防傳染性疾病方面展現出前所未有的應用價值?！秷蟾妗飞钊敕治鰉RNA和小核酸這兩類核酸藥物，探討核酸藥物面臨的機遇和挑戰(zhàn)。

1.mRNA藥物：新冠疫情中大放異彩，未來應用空間廣闊

01.mRNA 藥物應用場景

根據藥物用途和類型，mRNA藥物主要有三大應用方向，包括感染性疾病疫苗（預防性疫苗）、腫瘤治療（治療性疫苗）、蛋白替代療法（治療性藥物）。

目前mRNA技術在預防性疫苗應用上較為突出，其開發(fā)速度快，應對突發(fā)性流行病學危機優(yōu)勢明顯，同時產能爬坡速度極快，批次產量可以達到億劑。與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗具有優(yōu)異的免疫激活能力，通過內源性表達抗原蛋白，可以誘導更為廣泛有效的細胞免疫及體液免疫反應，產生更高的保護率。數億劑mRNA新冠疫苗的接種，驗證了mRNA技術的安全性和效力。mRNA技術優(yōu)勢明顯，將成為新型疫苗開發(fā)的重要選擇。

02.mRNA藥物研發(fā)挑戰(zhàn)及關鍵技術

由于mRNA分子量大、免疫原性強、容易降解，mRNA藥物開發(fā)存在較多障礙，為解決這些問題，可對mRNA結構、遞送系統(tǒng)以及生產技術三方面進行優(yōu)化。

03.mRNA藥物遞送系統(tǒng)

mRNA藥物的主要遞送載體技術包括脂質體納米顆粒、魚精蛋白載體、多聚體載體等。目前，脂質體納米顆粒是應用最為廣泛的遞送系統(tǒng)。最新一代的可離子化脂質納米粒顆粒，在低pH值的環(huán)境中攜帶正電荷，與mRNA形成復合體，提高mRNA穩(wěn)定性，在生理pH值時為中性，這減少了它與血液中細胞的細胞膜之間的相互作用，降低脂質毒性。在被細胞攝入后，內體的酸性環(huán)境讓它們重新攜帶正電荷，這可能幫助破壞內體細胞膜的穩(wěn)定性，促進mRNA從內體的脫離。

LNP還攜帶其它脂質分子，包括磷脂、膽固醇、以及聚乙二醇（PEG），這些脂質分子可以幫助改善LNP的穩(wěn)定性、遞送效率、耐受性和生物分布等重要特征?？呻x子化LNP缺陷在于其仍然會導致炎癥細胞因子的釋放，缺乏靶向能力，脂質體的穩(wěn)定性差。對LNP的安全性和穩(wěn)定性的不斷提升是未來的研究關鍵。

04.mRNA疫苗全球市場規(guī)模

mRNA疫苗為通用的平臺型技術，提供了靈活的、快速的、大規(guī)模的、具有成本效益的生產流程，面對新冠大流行威脅時，優(yōu)勢明顯。與此同時，根據III期臨床結果，mRNA新冠疫苗表現出了優(yōu)于其他新冠疫苗的保護效力和對免疫系統(tǒng)的激活能力。

2020年是mRNA疫苗突破性的一年，由Pfizer/BioNTech、Moderna分別研發(fā)的兩款mRNA新冠疫苗獲緊急使用授權。2021年，兩款mRNA新冠疫苗全球銷售收入高達587億美元，均遠超其他新冠疫苗的銷售額。

短期來看，mRNA產品未來市場主要貢獻者仍然將是新冠疫苗。除新冠外，在預防性疫苗領域，主要市場機會在于未被滿足的免疫需求，如針對Zika、HIV、EBV、RSV等病毒進行開發(fā)。

在腫瘤治療領域，mRNA設計生產快速，在個性化腫瘤疫苗方面存在一定的優(yōu)勢，BioNTech和Moderna均有相應管線進入臨床階段，但在腫瘤疫苗的應用目前仍處于概念驗證階段；在蛋白替代療法領域，目前仍有關鍵技術瓶頸，未來需要跨越靶向性差和表達不穩(wěn)定兩大障礙。

2.小核酸藥物：近年來發(fā)展迅速，適應癥拓展空間大

01.小核酸藥物分類及治療原理

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個到幾十個核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的。目前小核酸藥物主要包括siRNA藥物和ASO藥物。

02.全球已上市小核酸藥物

目前，全球共有14款小核酸藥物獲批上市（早期3款藥物已退市），包括9款ASO藥物、4款siRNA藥物和1款核酸適配體。小核酸藥物經多年發(fā)展，重磅產品已出現，其中渤健與Ionis開發(fā)的Nusinersen是全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，2021 年全球銷售額達19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發(fā)的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。

03.小核酸藥物優(yōu)勢

小核酸藥物的出現，使得主動設計藥物序列用于靶向沉默疾病基因成為可能，與傳統(tǒng)藥物相比，具有多重優(yōu)勢。

候選靶點豐富，適應癥分布廣泛

理論上，任何由特定基因過表達引起的疾病都可以通過小核酸藥物進行治療，這為小核酸藥物的研發(fā)提供了豐富的候選靶點，包括很多傳統(tǒng)藥物無法成藥的靶點。

藥物設計簡便，研發(fā)周期短

小核酸藥物是基因組學和功能基因組學發(fā)展至今的最大獲益領域。小核酸藥物的設計可以實現直接針對疾病基因（mRNA）序列的數字化設計，從而擺脫了傳統(tǒng)藥物的大規(guī)模篩選周期，使藥物設計得以主動進行，研發(fā)成功率相對較高。

靶向特異性強

小核酸藥物從轉錄后水平實現基因的表達調控，能夠特異性地作用于致病基因轉錄的mRNA，從疾病的上游調控致病基因的表達，并且可以達到單堿基水平上的序列特異性，具有“有的放矢”及“治標治本”的特點。此外，核酸藥物遞送系統(tǒng)不斷革新，可以有效地將核酸藥物遞送至靶器官，真正實現靶向給藥。

藥物作用長效

小核酸藥物的作用對象為mRNA，以siRNA藥物為例，當靶標mRNA被降解后，RNA誘導的沉默復合體可以循環(huán)工作，參與下一輪靶標mRNA的降解。因此，小核酸藥物得以實現在細胞內較長時間的作用。此外，核酸藥物的化學修飾技術不斷革新，包括磷酸骨架修飾、糖基修飾和堿基修飾等，可提高核酸藥物的穩(wěn)定性和半衰期，使藥物作用更長效，大大提高患者治療的依從性。

04.小核酸藥物研發(fā)挑戰(zhàn)與關鍵技術

小核酸藥物面臨如何高效進入靶細胞、釋放到細胞質、并高效長效發(fā)揮作用等問題。小核酸藥物研發(fā)過程中的不同問題需要相應的技術加以解決。按照小核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術分為設計、化學修飾、遞送、合成及制劑技術。最關鍵的核心技術是核酸藥物遞送技術。藥物遞送在保護RNA結構、增強靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。

05.小核酸藥物遞送系統(tǒng)

小核酸遞送系統(tǒng)可分為裸露RNA修飾遞送系統(tǒng)、脂質體納米遞送系統(tǒng)、共軛連接遞送系統(tǒng)（小分子配體、抗體及其它分子）和其它遞送系統(tǒng)（聚合物基質、外泌體、病毒轉染等）。

在已上市14款小核酸藥物中，10款小核酸藥物未使用遞送系統(tǒng)，1款為核酸適配體，其余9款均為ASO藥物，這主要是由于ASO藥物分子量小，進入細胞的能力較強，特別是ASO藥物經過鞘內注射，在不需要遞送系統(tǒng)的情況下，可以進入中樞神經系統(tǒng)，因此目前有很多針對中樞神經系統(tǒng)疾病的ASO藥物正在開發(fā)。其余4款siRNA藥物均使用遞送系統(tǒng)，1款使用脂質納米顆粒遞送系統(tǒng)，3款使用GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)。

GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)的實現是小核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破，該技術解決了小核酸藥物發(fā)展的三大痛點：靶向性差、脫靶效應嚴重、穩(wěn)定性差，在肝臟靶向領域帶來重大突破。GalNAc連接siRNA，通過皮下注射給藥，與肝細胞表面受體ASGP受體結合靶向作用于肝臟，運送效率大幅提升，并且作用時效長達數月。由于其針對肝部優(yōu)異的靶向性能，多款針對肝病的小核酸藥物正在開發(fā)。此外，GalNAc對心血管中TTR等靶點同樣具有親和性，其也在心血管系統(tǒng)疾病領域具有廣闊的應用前景。

06.全球小核酸藥物市場規(guī)模

最早上市的3款小核酸藥物目前已退市，隨著2016年2款ASO藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。小核酸藥物全球市場規(guī)模從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年復合增長率高達217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進一步驅動市場快速發(fā)展。

目前已上市小核酸藥物均為ASO和siRNA藥物，ASO藥物上市早，商業(yè)化發(fā)展更為成熟，在整體小核酸藥物中的份額較高，達到近80%。從適應癥來看，脊髓性肌萎縮是目前商業(yè)化最為成功的適應癥，2021年該適應癥僅有一款藥物，卻貢獻了近20億美元的銷售。其他適應癥包括有杜氏肌營養(yǎng)不良等，總體來看，目前上市產品主要在罕見病適應癥領域，商業(yè)化成功的同時也踐行了解決臨床需求和痛點的初衷，但也從側面揭露出目前小核酸藥物市場缺乏病人群體較大的適應癥的現狀。

值得注意的是，憑借小核酸獨特的作用機制，其在眾多適應癥擁有更大的開發(fā)潛力和臨床價值，臨床在研管線中不乏針對癌癥、糖尿病、乙肝等大病種的臨床試驗，將極大地彌補商業(yè)化重磅品種乏力的現狀，支持小核酸藥物市場未來的發(fā)展。

《報告》對重點布局核酸藥物領域的國內外公司進行了梳理，展現了差異化的技術競爭優(yōu)勢，以下為部分核酸藥物公司介紹：

Sirnaomics（圣諾醫(yī)藥）：成立于2007年，總部位于美國馬里蘭州蓋瑟斯堡，目前在中國蘇州有研發(fā)中心，并已在中國廣州建成生產基地，是在中美同時推動小核酸新藥進入臨床研究的領先企業(yè)，亦是港股首家專注于應用RNA技術進行新藥研發(fā)創(chuàng)制的生物技術公司。公司具有全球獨家的多肽納米顆粒（PNP）遞送平臺，并利用其開發(fā)創(chuàng)新的生物制藥藥物，用于多種疾病適應癥，包括腫瘤學、纖維化疾病及病癥、病毒感染及代謝疾病。目前核心產品STP705為首個在腫瘤學領域取得積極IIa期臨床結果的候選藥物。

艾博生物：成立于2019年，是一家專注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發(fā)的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司。公司擁有業(yè)界領先并具有自主知識產權的mRNA平臺技術，包括用于mRNA藥物高效遞送的納米脂球遞送技術，保證mRNA分子穩(wěn)定性、安全性和有效性的mRNA設計、合成及修飾技術，以及實現遞送系統(tǒng)工業(yè)化生產的動態(tài)精準混合技術。目前公司管線涵蓋傳染病防治和腫瘤免疫等領域，其中針對COVID-19研發(fā)的mRNA疫苗，現已進入國際多中心三期臨床研究，并獲得藥品生產許可證。

阿格納生物：成立于2020年，是一家由RNAi發(fā)現者、2006年諾貝爾獎獲得者和資深海歸科學家共同創(chuàng)辦的RNA創(chuàng)新藥公司，擁有經驗豐富的RNA藥物研發(fā)團隊、先進的RNA藥物研發(fā)平臺和大規(guī)模的mRNA疫苗生產線，擁有RNA領域的發(fā)明專利20多項。公司擁有自主知識產權的GalPET肝靶向RNAi和脂質納米顆粒（LNP）遞送核心平臺技術。2022年3月，由阿格納生物和銳博生物研發(fā)的新冠mRNA疫苗開展了II期臨床試驗。

銳博生物：成立于2004年，是一家以核酸技術為核心，以核酸藥物生產服務和核酸科研產品為主導的集研發(fā)、生產、銷售和科研服務為一體的高新技術企業(yè)。公司通過寡苷核酸生產、工藝開發(fā)和分析方法研究為企業(yè)提供核酸藥物產品生產和CMC藥學服務。公司目前擁有寡核苷酸藥物生產、分析檢測、高通量測序、核酸新藥研發(fā)等多個平臺，提供近百種產品和服務。公司不僅擁有各種化學修飾寡核苷酸藥物生產能力和大規(guī)模生產基地，還可提供從質粒制造、原輔料和酶生產、到mRNA生產和LNP制備及灌裝的mRNA疫苗的全產業(yè)鏈生產和開發(fā)服務。

瑞博生物：成立于 2007 年，是一家致力于創(chuàng)新小核酸藥物研發(fā)的企業(yè)，是中國小核酸技術和小核酸制藥的主要開拓者。公司圍繞小核酸藥物特點建立了全技術鏈整合的小核酸創(chuàng)新技術體系和涵蓋小核酸藥物從早期發(fā)現到產業(yè)化整個生命周期的小核酸藥物研發(fā)平臺?；诠咀灾餮邪l(fā)的GalNAc遞送技術的管線品種已推進到臨床階段，公司已有四款產品處于臨床研究階段。依據未被滿足的臨床需求，圍繞肝病、心血管、代謝、眼科和罕見病等多個疾病領域形成在研產品管線。公司于2022年建立歐洲研發(fā)中心，開啟國際化布局。

2020年，mRNA疫苗獲得了大眾的廣泛關注，帶來了核酸藥物的迅速發(fā)展。核酸藥物也逐漸成為生物醫(yī)藥投資的重點以及醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的熱點。沙利文全球合伙人兼大中華區(qū)總裁王昕博士表示，“數億劑mRNA新冠疫苗的接種驗證了其效力，同時也使得整體核酸藥物研發(fā)熱度再度升高。核酸藥物適用的靶點豐富、特異性強，能夠從源頭對疾病進行干預。目前全球已有數十款核酸藥物上市，并取得了積極的市場反饋，核酸藥物行業(yè)發(fā)展方興未艾?！?/p>

結 語