乳腺癌是全世界女性發(fā)病率最高的腫瘤疾病。免疫治療，特別是以PD-1、PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），作為近年來新興的一種治療手段，在包括黑色素瘤和肺癌等實體瘤病人中獲得良好療效，顯示出巨大的潛力。然而在乳腺癌，特別是惡性程度高的三陰性乳腺癌，ICI治療的獲益人群占比卻很少，說明乳腺癌腫瘤微環(huán)境中存在其它免疫抑制分子，限制免疫治療的療效。探尋乳腺癌發(fā)生中免疫逃逸的新機制，將為我們理解乳腺癌對ICI的天然耐藥，尋找新的治療靶點，擴大獲益人群有重要意義。

Jagged1是Notch通路中的重要配體，在30%左右的乳腺癌患者中高表達，與患者的不良預后顯著相關(guān)。但其在乳腺腫瘤發(fā)生中的功能及是否參與免疫逃逸尚未有報道。清華大學醫(yī)學院鄭撼球團隊與普林斯頓大學康毅濱（Yibin Kang）教授、復旦大學邵志敏、江一舟教授合作，確認了Jagged1參與腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)，從而幫助乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。該研究成果以”Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion”為題發(fā)表在3月8號新一期《細胞報道》（Cell Reports）雜志上。

研究團隊構(gòu)建了組織特異的Jagged1過表達和敲除小鼠模型，并利用多種乳腺癌自發(fā)成瘤小鼠模型。Jagged1組織特異性過表達能夠促進乳腺癌的生長，而Jagged1的敲除則使得小鼠腫瘤負擔降低至野生型小鼠的1/10。同時，Jagged1也對乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。Jagged1表達缺失后，腫瘤肺轉(zhuǎn)移能力顯著下降。利用單細胞測序技術(shù)分析腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)現(xiàn)，Jagged1過表達的腫瘤組織中浸潤了大量的巨噬細胞。同時，T細胞，特別是CD8陽性的殺傷性T細胞浸潤則明顯較少。通過一系列體內(nèi)免疫細胞消除實驗和體外細胞遷移、殺傷等實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞上表達的Jagged1通過激活Notch信號通路，促進腫瘤細胞表達和分泌細胞因子IL6以及WISP1，幫助招募巨噬細胞。這些被腫瘤細胞“教育”后的巨噬細胞也分泌大量細胞因子和胞外蛋白，從而抑制殺傷性T細胞的增殖，并上調(diào)T細胞上免疫檢查點受體——PD-1，最終幫助腫瘤細胞逃逸T細胞的殺傷，促進腫瘤生長（圖1）。臨床前小鼠治療實驗顯示，聯(lián)合應(yīng)用Notch抑制劑與免疫檢查點抑制劑（PD-1中和抗體）能顯著提高抑制多種腫瘤模型生長，提示這可能是一種有價值的新型聯(lián)合免疫療法。

圖1：Jagged1促進腫瘤細胞免疫逃逸

綜上所述，該研究證明了Jagged1促進免疫逃逸驅(qū)動腫瘤生長，并可作為潛在的免疫治療靶點，聯(lián)合傳統(tǒng)PD-1單抗等藥物用于腫瘤治療。研究團隊長期致力于腫瘤微環(huán)境與耐藥研究。之前發(fā)表的結(jié)果表明，Jagged1可促進乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移化療耐藥。在骨微環(huán)境中，Jagged1主要介導骨轉(zhuǎn)移腫瘤細胞、破骨細胞和成骨細胞的互作(Sethi et al., 2011; Zheng et al., 2017)。而當前的論文表明，在原發(fā)灶中，Jagged1則調(diào)控腫瘤細胞、巨噬細胞和T細胞的互作。因而，Jagged1可能屬于一類少見的致癌因子，其功能雖然在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中不同，但對腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥都起著不可替代的作用。針對Jagged1，發(fā)展高效、特異的小分子抑制劑或單抗，并應(yīng)用于目前ICI耐受的病人，可能獲得意想不到的效果。

清華大學醫(yī)學院鄭撼球研究員為本文主要通訊作者（lead contact）。美國普林斯頓大學康毅濱教授以及復旦大學腫瘤醫(yī)院邵志敏教授是本文的共同通訊作者。清華大學生命聯(lián)合中心博士生孟晶晶為本文第一作者。本項目得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委員會以及清華-北大生命聯(lián)合中心的資助。

論文原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00225-X2

參考文獻：

Sethi et al., Tumor-Derived Jagged1 Promotes Osteolytic Bone Metastasis of Breast Cancer by Engaging Notch Signaling in Bone Cells. Cancer Cell (2011)19, 192-205.

Zheng, H. et al., Therapeutic Antibody Targeting Tumor- and Osteoblastic Niche-Derived Jagged1 Sensitizes Bone Metastasis to Chemotherapy. Cancer Cell (2017) 32, 731-747.e736.

Meng et al., Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion, Cell Reports (2022), https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110492

來源：清華大學