葉酸是B族維生素的一種，孕期補(bǔ)充葉酸已成為共識(shí)。那么，葉酸是不是補(bǔ)充得越多越好？近日，上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院副教授祖堯團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，其答案是否定的。

通過(guò)斑馬魚(yú)研究，作者發(fā)現(xiàn)葉酸攝入不足或過(guò)量補(bǔ)充均可能導(dǎo)致胚胎心臟發(fā)育異常。它首次闡明了葉酸對(duì)早期心臟發(fā)育的作用機(jī)制，為葉酸的合理補(bǔ)充的劑量提供了科學(xué)依據(jù)，并為葉酸代謝的研究提供了一種新的生物學(xué)模型。相關(guān)研究發(fā)表于《生物學(xué)》期刊。

“發(fā)光斑馬魚(yú)”揭示發(fā)育異常

葉酸代謝如何影響胚胎心臟的發(fā)育呢？為了找到答案，研究團(tuán)隊(duì)選用模式生物斑馬魚(yú)模擬人類(lèi)胎兒在母體環(huán)境的發(fā)育來(lái)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，它們具有生長(zhǎng)周期短、產(chǎn)卵量大、胚胎透明等優(yōu)點(diǎn)。

作為這項(xiàng)研究的一大利器，作者采用了一種帶有特殊帶熒光的“發(fā)光斑馬魚(yú)”觀察葉酸處理胚胎的發(fā)育全過(guò)程。在顯微鏡特定激發(fā)光下，這種斑馬魚(yú)心血管內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)紅色熒光，心肌細(xì)胞呈現(xiàn)綠色熒光。

“特異性標(biāo)記的熒光可以幫助我們更加清晰且直觀地看到器官發(fā)育的情況。”論文第一作者、上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院碩士研究生韓旭暉對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚(yú)出生三天后葉酸拮抗劑組（即葉酸代謝受抑制）發(fā)生了異常的心臟環(huán)化，而葉酸過(guò)多的實(shí)驗(yàn)組斑馬魚(yú)胚胎的心房和心室拉長(zhǎng)。團(tuán)隊(duì)得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果，即葉酸缺乏和過(guò)量都能引起斑馬魚(yú)胚胎的心臟發(fā)育異常。

正常心臟和葉酸補(bǔ)充過(guò)多導(dǎo)致的心臟發(fā)育畸形 作者供圖

“基因剪刀”助力挖掘代謝奧秘

“除了葉酸攝入量不足，機(jī)體葉酸缺乏還受到遺傳因素影響?！弊鎴蛳颉吨袊?guó)科學(xué)報(bào)》解釋?zhuān)安煌膩喖谆臍淙~酸還原酶（MTHFR）基因型，會(huì)造成不同群體間葉酸代謝存在差異。”

據(jù)介紹，人類(lèi)MTHFR基因是葉酸還原酶合成的關(guān)鍵基因，當(dāng)該基因出現(xiàn)異常時(shí)，葉酸在人體內(nèi)就不能被還原為活性葉酸從而被細(xì)胞利用，這是時(shí)就可能需要人為補(bǔ)充活性葉酸制劑，以規(guī)避MTHFR酶的影響。

“比如亞洲人群中存在乳糖不耐受的情況，這些人群喝牛奶后會(huì)因?yàn)槿鄙偃樘撬饷甘谷樘遣荒鼙环纸馕眨瑥亩鴮?dǎo)致腹瀉，他們就可以喝酸奶或已經(jīng)去除乳糖的牛奶，規(guī)避掉乳糖水解酶不足導(dǎo)致的影響?！弊鎴?qū)Ρ日f(shuō)，“同理，葉酸代謝異常的人群無(wú)法足量代謝日常食物中獲取的葉酸，可能就需要額外攝入已經(jīng)被還原的活性葉酸制劑?！?/p>

她表示，人群中MTHFR缺陷通常有兩種類(lèi)型C677T和A1298C，即該基因的第677堿基位點(diǎn)從正常的C突變?yōu)門(mén)，第1298堿基位點(diǎn)從正常的A突變?yōu)镃，而第一種突變類(lèi)型在人群中出現(xiàn)的概率更大，且對(duì)葉酸還原酶合成的影響更大。在DNA雙鏈中，CC型人群為正常葉酸代謝人群；一個(gè)位點(diǎn)突變的CT型人群葉酸還原酶的合成效率下降了15%-30%，葉酸代謝能力較差；而兩個(gè)位點(diǎn)全部突變的TT型人群葉酸還原酶的合成效率相較于正常人下降了30%-80%，葉酸代謝能力很差。

如何還原遺傳缺陷導(dǎo)致的葉酸代謝異常呢？祖堯和團(tuán)隊(duì)希望在斑馬魚(yú)身上找到答案。他們利用長(zhǎng)期從事的“基因剪刀”技術(shù)CRISPR，對(duì)MTHFR基因堿基序列進(jìn)行精準(zhǔn)打靶編輯。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與正常的斑馬魚(yú)胚胎相比，缺少M(fèi)thfr酶的斑馬魚(yú)胚胎顯示出異常的心臟發(fā)育，這種異常類(lèi)似于葉酸代謝異常的心包腔水腫和異常的心臟環(huán)化。他們根據(jù)原位雜交實(shí)驗(yàn)等還發(fā)現(xiàn)了幾種與心臟發(fā)育密切相關(guān)的基因（hand2、gata4、nppa等）表達(dá)發(fā)生了變化。這些發(fā)現(xiàn)將為今后進(jìn)一步闡述葉酸代謝對(duì)心臟發(fā)育的影響提供新的思路。

“學(xué)術(shù)領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注葉酸不足對(duì)生物體發(fā)育造成的影響，通常忽略了葉酸過(guò)量補(bǔ)充對(duì)生物造成的影響?！闭撐亩辔粚徃迦吮硎?，這項(xiàng)工作全面闡述了葉酸過(guò)量代謝對(duì)下游代謝通路的影響，并首次發(fā)現(xiàn)了葉酸代謝異常會(huì)對(duì)一些基因的甲基化造成影響，對(duì)葉酸盲目過(guò)量補(bǔ)充存在的風(fēng)險(xiǎn)提供了科學(xué)依據(jù)。

祖堯副 受訪者供圖

準(zhǔn)爸媽都應(yīng)科學(xué)補(bǔ)葉酸

現(xiàn)在的一個(gè)趨勢(shì)是，幾乎所有備孕者和懷孕者都要補(bǔ)充葉酸，是否需要這樣呢？

祖堯也鼓勵(lì)這樣做。她表示，胎兒發(fā)育初期，細(xì)胞分裂速度極快，快速的細(xì)胞分裂依賴(lài)大量的葉酸參與。當(dāng)葉酸不能被正常補(bǔ)充并被加以利用，由于細(xì)胞分裂速度慢而導(dǎo)致的器官發(fā)育缺陷是不能被后期彌補(bǔ)的，很容易導(dǎo)致各類(lèi)先天畸形。

“即便是正常葉酸代謝人群，在沒(méi)有額外補(bǔ)充葉酸的情況下，胎兒的發(fā)育也可能出現(xiàn)不足?！彼f(shuō)，但需要注意的是，過(guò)量補(bǔ)充葉酸存在導(dǎo)致代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕前建議檢查自己的MTHFR分型，嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，精確劑量補(bǔ)充葉酸。

孕期可多吃含B族微生物的食物 受訪者供圖

目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胎兒在發(fā)育初期補(bǔ)充葉酸是十分必要的，但鼓勵(lì)從備孕期到分娩（0-40周）都應(yīng)該全程補(bǔ)充葉酸，備孕期、孕早期、孕中晚期葉酸補(bǔ)充逐漸減少，具體劑量仍需根據(jù)自身情況遵醫(yī)囑調(diào)整。

除了準(zhǔn)媽媽?zhuān)鎴蛳虮緢?bào)表示，備孕中男性也應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充葉酸。男性也應(yīng)當(dāng)明確自己的MTHFR分型。她表示，根據(jù)遺傳學(xué)規(guī)律， 通常情況下MTHFR突變存在一定概率會(huì)遺傳給下一代，這將有助于醫(yī)生評(píng)估葉酸補(bǔ)充劑量。男性補(bǔ)充葉酸會(huì)提高精子質(zhì)量，應(yīng)當(dāng)在備孕前三個(gè)月內(nèi)積極遵照醫(yī)囑補(bǔ)充葉酸，這有利于后續(xù)胎兒的發(fā)育。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.3390/biology11010028

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)