2月16日，《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組完成的題為Lin28B-high breast cancer cells promote immune suppression in the lung pre-metastatic niche via exosomes and support cancer progression的最新研究成果，闡釋了多潛能因子Lin28B在乳腺癌轉(zhuǎn)移前肺組織免疫微環(huán)境調(diào)控中的作用、機制和臨床意義。

三陰性乳腺癌是惡性程度最高的乳腺癌亞型，臨床上以侵襲性強、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移為主要表現(xiàn)。目前，由于雌激素受體、孕激素受體和HER2擴增的缺乏，其對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感，主要依靠化療和放療，約40%~50%患者在接受根治手術(shù)后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者平均5年生存率不足15%。因此，探究乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌早期轉(zhuǎn)移機制、揭示干預(yù)新靶點是當(dāng)前亟待解決的問題。

在腫瘤生長早期階段，肺組織即可有腫瘤細胞到達，到達的腫瘤細胞有的處于生長停滯的靜止?fàn)顟B(tài)，有的則啟動轉(zhuǎn)移灶的形成，那么發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺組織免疫微環(huán)境有何規(guī)律？研究表明，腫瘤細胞的局部生長受到周圍環(huán)境的調(diào)節(jié)，如肺基質(zhì)細胞分泌的因子因抑制腫瘤生長而使細胞處于休眠狀態(tài)。這些轉(zhuǎn)移細胞的免疫監(jiān)控是如何被抑制從而啟動轉(zhuǎn)移，以及原位腫瘤遠程調(diào)控肺組織微環(huán)境及其免疫細胞活性狀態(tài)的機制，所知甚少。

本研究中，科研人員依據(jù)人乳腺癌組織芯片樣本和公共數(shù)據(jù)庫信息，發(fā)現(xiàn)多潛能因子Lin28B的高表達與乳腺癌（特別是三陰性乳腺癌）患者預(yù)后不良密切相關(guān)，Lin28B高表達特異促進肺轉(zhuǎn)移，與骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移無關(guān)。進一步，研究通過特定乳腺癌原位移植小鼠模型證明了Lin28B的促轉(zhuǎn)移前免疫微環(huán)境抑制作用，而這是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素。機制上，研究發(fā)現(xiàn)Lin28B表達使轉(zhuǎn)移前肺組織中性粒細胞聚集增多和N2轉(zhuǎn)化新機制，證實PD-L2和異常表達的細胞因子流調(diào)控N2轉(zhuǎn)化的中性粒細胞增高，從而抑制轉(zhuǎn)移前肺組織CD4⁺/CD8⁺ T細胞的增殖、活化和Th1分化，因而促進局部抑制性免疫微環(huán)境形成。在此基礎(chǔ)上，研究表明原發(fā)腫瘤外泌體足以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前肺組織免疫抑制和肺轉(zhuǎn)移發(fā)生，Lin28B表達使原位腫瘤內(nèi)ALDH⁺干細胞比例上調(diào)，這群細胞分泌的外泌體由包含低含量的let-7s家族成員，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移前肺組織成纖維細胞、中性粒細胞和巨噬細胞分別釋放增多的CXCLs、IL-6和IL-10，由此引起中性粒細胞召集和N2轉(zhuǎn)化。因此，當(dāng)采用IL-6和PD-L2聯(lián)合干預(yù)，明顯解除轉(zhuǎn)移前肺組織的免疫抑制，抑制Lin28B引起的肺轉(zhuǎn)移，這表明免疫抑制是Lin28B引起肺轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機制及早期機制。

該研究發(fā)現(xiàn)Lin28B經(jīng)外泌體途徑，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前肺組織細胞因子表達進而改變中性粒細胞表型和T細胞免疫狀態(tài)產(chǎn)生肺轉(zhuǎn)移的作用機理。由于Lin28B在三陰性乳腺癌中的廣泛表達，本研究也提示免疫抑制可能是三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移早期微環(huán)境普遍存在的機制，這一線索為免疫治療方法干預(yù)肺早期微環(huán)境提供了新思路。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、恩施州科技計劃研究與開發(fā)項目等的支持。華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院參與研究。

論文鏈接

Lin28B通過外泌體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前肺組織免疫抑制促進乳腺癌轉(zhuǎn)移新機制

來源： 上海營養(yǎng)與健康研究所