近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科教授邵志敏、江一舟領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)成功繪制出當(dāng)前世界上最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，優(yōu)化了既往分型標(biāo)準(zhǔn)，為三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)個(gè)體化治療提供新方向。此外，研究團(tuán)隊(duì)還針對(duì)目前療效最差的兩個(gè)三陰性乳腺癌亞型，提出對(duì)代謝通路中的關(guān)鍵代謝物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙酰-天冬-谷氨酸的合成進(jìn)行抑制，有望成為此類乳腺癌的精準(zhǔn)靶向治療的潛在策略。相關(guān)論文發(fā)表在《細(xì)胞研究》上。

新分型尋求治療靶點(diǎn)

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種亞型，約占所有乳腺癌人群的15%。因惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大、缺少精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，三陰性乳腺癌又被稱為“最兇”乳腺癌。

據(jù)介紹，“雌激素受體”“孕激素受體”“HER2”是三種目前乳腺癌治療最具臨床意義的細(xì)胞分子，常常作為乳腺癌精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)，而三陰性乳腺癌因?yàn)檫@三種細(xì)胞分子表達(dá)均為陰性而得名。這種“三陰”特性也使得三陰性乳腺癌的治療手段和療效均劣于其他乳腺癌亞型。

為尋求三陰性乳腺癌精準(zhǔn)診療策略，該研究團(tuán)隊(duì)于2019年在國(guó)際上率先繪制出全球最大三陰性乳腺癌多組學(xué)圖譜，并據(jù)此提出三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”， 將三陰性乳腺癌分為了4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型；并針對(duì)每個(gè)亞型鑒定了一些潛在的治療靶點(diǎn)。

在隨即開(kāi)始的名為“FUTURE（未來(lái)）”的“傘形”臨床研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)對(duì)不同“復(fù)旦分型”精準(zhǔn)施治，突破了既往難治性三陰性乳腺癌患者“無(wú)藥可醫(yī)”的困境，將“無(wú)藥可治”的多線治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療有效率從10%提高到29%。

但同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)，部分前期鑒定的靶點(diǎn)療效未達(dá)預(yù)期，比如腔面雄激素受體型和基底樣免疫抑制型療效較差，不良反應(yīng)較多。因此，研究團(tuán)隊(duì)不斷對(duì)這部分療效差的亞型深化研究，嘗試尋找新的治療靶點(diǎn)，為三陰性乳腺癌患者帶來(lái)更好的療效。

（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

進(jìn)一步細(xì)分亞型有助治療

相比正常細(xì)胞，癌細(xì)胞為確?？焖僭鲋?，需要消耗更多的營(yíng)養(yǎng)和能量，因此腫瘤細(xì)胞代謝呈現(xiàn)與正常細(xì)胞明顯不同的特征，這一特征也常常成為腫瘤學(xué)家們研究的重要方向。

為此，研究團(tuán)隊(duì)嘗試從腫瘤代謝的角度來(lái)對(duì)三陰性乳腺癌進(jìn)一步研究，特別是那些療效較差的亞型，以發(fā)現(xiàn)更多特異靶點(diǎn)，優(yōu)化三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療策略。

他們首先通過(guò)大量數(shù)據(jù)的綜合分析，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌的代謝基因特征在不同樣本中存在顯著差異。多種生物信息學(xué)算法計(jì)算的結(jié)果提示，根據(jù)代謝基因的差異可以將三陰性乳腺癌分成三個(gè)代謝亞型，分別為脂質(zhì)合成型、糖酵解型以及混合型。每種代謝亞型可采用不同的治療手段，并可能在未來(lái)推向臨床。

前期關(guān)于代謝基因的研究，提示了三陰性乳腺癌具有顯著的代謝紊亂，有進(jìn)一步深入研究的必要。

為此，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)330例三陰性乳腺癌樣本和部分配對(duì)癌旁組織進(jìn)行極性代謝組和脂質(zhì)代謝組的檢測(cè)，最終繪制出當(dāng)前世界最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，系統(tǒng)性解析了三陰性乳腺癌的代謝組特征：磷脂和鞘脂等多種脂質(zhì)顯著上調(diào)，糖基化相關(guān)代謝物堆積。代謝特征與腫瘤基因組的改變密切相關(guān)。

基于此，“我們根據(jù)代謝物特征可將三陰性乳腺癌進(jìn)一步分成三個(gè)類型：鞘脂富集型，氧化代謝物和糖基化代謝物富集型和低代謝紊亂型。代謝物分型與前期代謝基因分型有一定吻合度。”邵志敏說(shuō)，根據(jù)代謝物特征可以將“復(fù)旦分型”中基底樣免疫抑制亞型進(jìn)一步分為兩種類型。

研究指出，這兩種細(xì)分后的亞型預(yù)后明顯不同，可以更精準(zhǔn)“鎖定”基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌中真正“高?！钡幕颊呷后w，有助于尋找三陰性乳腺癌新的潛在代謝治療靶點(diǎn)；另一種腔面雄激素受體亞型與鞘脂富集的代謝物亞型重合度較高，具有顯著的神經(jīng)酰胺類脂質(zhì)堆積的特征，可能從中挖掘治療靶點(diǎn)。

（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

腫瘤代謝視角有“新機(jī)”

“腔面雄激素受體型和基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌是‘FUTURE（未來(lái)）’研究中療效較差或副反應(yīng)比較大的類型，我們希望通過(guò)腫瘤代謝視角開(kāi)展研究，優(yōu)化三陰性乳腺癌診療策略，”江一舟表示，三陰性乳腺癌代謝物圖譜的繪制，為捕捉這類亞型乳腺癌的有效靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。

在對(duì)“高?！被讟用庖咭种苼喰腿幮匀橄侔┑难芯恐?，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，N-乙酰-天冬-谷氨酸在谷氨酸代謝網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。通過(guò)抑制該物質(zhì)合成，可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

此外，在對(duì)另一種療效較差的腔面雄激素受體型三陰性乳腺癌的代謝研究中，也取得了顯著進(jìn)展。利用研究團(tuán)隊(duì)建立的類器官平臺(tái)和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，研究人員通過(guò)一系列生物模型證實(shí)，靶向鞘氨醇-1-磷酸的合成或可成為針對(duì)腔面雄激素受體型三陰性乳腺癌的靶點(diǎn)。

“腫瘤代謝視角下的相關(guān)研究成果有效豐富了三陰性乳腺癌研究的內(nèi)涵，鞏固了‘臨床問(wèn)題-科學(xué)研究-臨床實(shí)踐’的研究閉環(huán)，”邵志敏表示，未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)不斷探索為乳腺癌患者提供更精確的治療策略，讓延長(zhǎng)三陰性乳腺癌患者的生存期不再只是夢(mèng)想。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00614-0

來(lái)源：《細(xì)胞研究》