Wolfram 綜合征（Wolfram syndrome/WS）是較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，該疾病的臨床癥狀表現(xiàn)為糖尿病、視神經(jīng)萎縮、神經(jīng)性耳聾和尿崩癥等，糖尿病是其首發(fā)癥狀。Wolfram綜合征主要由WFS1基因突變引起，目前已鑒定到100多個WFS1基因的錯義突變位點與Wolfram綜合征相關(guān)。同時，GWAS鑒定到WFS1是2型糖尿病的易感基因。然而，WFS1突變導致糖尿病發(fā)生的機制尚不明確。

11月30日，Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院院士、生物物理研究所研究員徐濤團隊撰寫的題為WFS1 functions in ER export of vesicular cargo proteins in pancreatic β-cells的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)在WFS1的缺乏的小鼠胰島中胰島素原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中異常累積，阻礙胰島素原轉(zhuǎn)運至高爾基復合體中的加工以及胰島素的分泌，揭示了WFS1在由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復合體轉(zhuǎn)運過程中的重要作用。

由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復合體的蛋白運輸是由外殼蛋白復合體II（COPII）小泡介導的，并需要特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受體蛋白分選貨物進入COPII小泡中，而這些受體蛋白大部分仍是未知。研究表明，WFS1作為一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中囊泡貨物蛋白受體，介導了囊泡貨物蛋白由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)至高爾基復合體的轉(zhuǎn)運。具體的分子機制：WFS1通過其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔C末端直接與囊泡貨物蛋白（包括胰島素原）結(jié)合，而該區(qū)域內(nèi)的致病突變（G695V、P724L、E809K和E830A）會破壞WFS1對囊泡貨物蛋白的識別，損害了將貨物蛋白分選到COPII小泡這一過程。而阻斷COPII小泡介導的貨物運輸，會誘導胰島β細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞凋亡。同時，在WFS1的胞質(zhì)N末端區(qū)域中編碼著特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出信號，可以被COPII亞基SEC24識別從而生成成熟的COPII小泡，N端部分的致病突變（E158K和E169K）會破壞WFS1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的定位及其與SEC24的相互作用，使囊泡無法正確運輸至高爾基復合體。該研究剖析了WFS1致病突變誘發(fā)的糖尿病的分子機制，并提出WFS1是囊泡貨物蛋白由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復合體的轉(zhuǎn)運受體。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項等的資助。

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WFS1介導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡貨物蛋白轉(zhuǎn)運的模式圖

來源：中科院