免疫治療聯(lián)合化療組不同響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境特征 （張澤民供圖）

乳腺癌位于女性惡性腫瘤之首，其中三陰性乳腺癌（TNBC）是復(fù)發(fā)率和死亡率最高的乳腺癌亞型。TNBC對(duì)激素療法和靶向療法均無(wú)效，目前以傳統(tǒng)化療為主要治療手段，但效果不甚理想。盡管癌癥免疫治療已進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，TNBC的免疫治療卻舉步維艱。

10月14日，國(guó)際期刊Cancer Cell在線發(fā)表我國(guó)學(xué)者題研究論文。該研究的科學(xué)發(fā)現(xiàn)為解析腫瘤及其他疾病中免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)調(diào)控、指導(dǎo)TNBC患者臨床分型以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療、以及開發(fā)新的臨床檢測(cè)與治療手段提供了新的思路。

論文作者之一、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授張澤民告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，此項(xiàng)國(guó)際領(lǐng)先的新穎性工作，是國(guó)際上迄今為止針對(duì)TNBC腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的規(guī)模最大的單細(xì)胞組學(xué)研究，為深入理解TNBC患者的免疫特質(zhì)及免疫治療聯(lián)合化療方案的作用機(jī)制提供了可靠基礎(chǔ)，也為后續(xù)相關(guān)研究工作提供了極有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源。

雖然早期IMpassion 130臨床試驗(yàn)表明，PD-L1抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）能夠顯著降低PD-L1+ ?TNBC患者的無(wú)疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而近期IMpassion 131臨床試驗(yàn)表明，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇卻無(wú)法使TNBC患者獲益。

不同臨床試驗(yàn)的結(jié)果差異提示不同的化療藥物可能會(huì)導(dǎo)致不同的腫瘤微環(huán)境特征，進(jìn)而影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。系統(tǒng)解析用藥前后的腫瘤微環(huán)境變化是理解當(dāng)前免疫治療和化療藥物的作用機(jī)制、以及提高TNBC整體治療效果的關(guān)鍵。

該課題收集了來(lái)自22例TNBC患者（11例接受阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療，11例接受紫杉醇單藥化療）的78例配對(duì)樣本，通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、T細(xì)胞受體序列測(cè)序和染色質(zhì)可及性測(cè)序，構(gòu)建了TNBC患者腫瘤微環(huán)境和外周血來(lái)源免疫細(xì)胞的高分辨率轉(zhuǎn)錄組和表觀組動(dòng)態(tài)圖譜。

通過比較聯(lián)合用藥組不同響應(yīng)患者的免疫細(xì)胞組成差異，研究人員發(fā)現(xiàn)響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境富集了兩群高表達(dá)CXCL13的T細(xì)胞(CD8-CXCL13和CD4-CXCL13)，這兩群細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)T細(xì)胞毒性和“耗竭”相關(guān)基因；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)更高基線水平的CXCL13+ T細(xì)胞能夠預(yù)測(cè)更好的免疫治療響應(yīng)，且這兩群CXCL13+ T細(xì)胞在響應(yīng)患者中經(jīng)過聯(lián)合用藥后細(xì)胞比例顯著增加。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境中富集了兩群高表達(dá)CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬細(xì)胞，這兩群促炎性巨噬細(xì)胞與CXCL13+ T細(xì)胞存在顯著正相關(guān)。與之相反，不響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境中幾乎檢測(cè)不到CXCL13+ T細(xì)胞，但富集了大量發(fā)揮免疫抑制功能的巨噬細(xì)胞。

通過比較化療組和聯(lián)合用藥組免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，研究人員發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合用藥相反，紫杉醇單藥化療方案能夠顯著降低響應(yīng)患者腫瘤微環(huán)境中的CXCL13+ T細(xì)胞，并導(dǎo)致具有免疫抑制功能的巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中富集。上述發(fā)現(xiàn)表明紫杉醇化療方案可能會(huì)削弱核心抗腫瘤免疫細(xì)胞，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則能夠顯著增加核心抗腫瘤免疫細(xì)胞，提示紫杉醇化療方案與阿替利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，會(huì)影響anti-PD-L1抗體對(duì)TNBC患者的治療效果。

綜上，該研究揭示了TNBC患者對(duì)于PD-L1免疫治療敏感和耐藥的分子機(jī)制，鑒定了關(guān)鍵免疫組分及其在免疫檢查點(diǎn)抑制劑和紫杉醇化療方案下的動(dòng)態(tài)變化，闡明了紫杉醇化療與阿替利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用不能有效增加TNBC患者治療效果的原因。

該研究得到北京市科委、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持和資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.010

來(lái)源：《癌細(xì)胞》