近日，美國(guó)著名出版集團(tuán)Cell Press旗下權(quán)威期刊Trends in Cell Biology在線全文發(fā)表了北京大學(xué)第三醫(yī)院李子健課題組題為“Internalized Activation of Membrane Receptors: From Phenomenon to Theory”的文章。

細(xì)胞膜受體參與幾乎所有生命活動(dòng)，其功能異常是導(dǎo)致包括心血管疾病、腫瘤、代謝性疾病和神經(jīng)變性疾病等重大疾病的主要機(jī)制。因此，受體是最重要的藥物靶點(diǎn)，超過(guò)50%的藥物以受體為作用靶點(diǎn)。經(jīng)典理論認(rèn)為膜受體內(nèi)吞是導(dǎo)致體脫敏并終止信號(hào)傳導(dǎo)。本文結(jié)合李子健團(tuán)隊(duì)在受體激活機(jī)制的長(zhǎng)期研究積累和國(guó)際同行的前沿研究，提出膜受體“內(nèi)吞激活”新概念和理論。這一新概念和理論不僅突破了膜受體內(nèi)吞介導(dǎo)信號(hào)減敏的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，還為膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了重要意義：1）內(nèi)吞激活理論詮釋了同一個(gè)膜受體能夠通過(guò)自身時(shí)空變化激活多個(gè)具有不同時(shí)空屬性的信號(hào)。2）內(nèi)吞激活發(fā)生在封閉的內(nèi)吞囊泡中，顯著提高了配體-受體結(jié)合的效率，保證了高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。3）內(nèi)吞激活信號(hào)方式維持信號(hào)更持久。4）內(nèi)吞激活為受體信號(hào)傳遞提供了一個(gè)“快速綠色通道”來(lái)完成信號(hào)傳遞。

李子健課題組于2018年應(yīng)邀在Cell子刊Trends in Pharmacological Sciences【W(wǎng)enjing Wang， YunhuiQiao，Zijian Li. New Insights into modes of GPCR activation. Trends in Pharmacological Sciences. 2018；39（4）：367-386.】發(fā)表文章，總結(jié)提煉了5種主要新型激活模式，包括“細(xì)胞內(nèi)激活”“偏向激活”“聚化激活”“轉(zhuǎn)位激活”和“雙相激活”。本文提出“內(nèi)吞激活”的新概念，進(jìn)一步豐富了受體理論，將為受體激活、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和疾病理論提供嶄新而獨(dú)特的觀點(diǎn)，對(duì)于開(kāi)發(fā)靶向受體的功能選擇性藥物提供了全新策略。

“內(nèi)吞激活”的意義：(a)信號(hào)時(shí)空變化；(b)高效信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；(c)新型信號(hào)維持方式；(d)快速信號(hào)傳遞方式

“內(nèi)吞激活”與疾?。菏荏w內(nèi)吞激活與病理：(a)內(nèi)吞激活相關(guān)疾病；(b)內(nèi)吞激活詮釋受體兩面性。受體內(nèi)吞激活與藥理：(c)細(xì)胞內(nèi)受體偏向藥物策略；(d)受體位置偏向藥物策略；(e)受體命運(yùn)偏向藥物策略

北京大學(xué)第三醫(yī)院王文景博士為本文章的第一作者，博士生邊經(jīng)緯為第二作者，李子健教授/研究員為通訊作者。該成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目（91939301）和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國(guó)際合作與交流項(xiàng)目（81820108031）的資助。

來(lái)源：北京大學(xué)