人類膳食主要包括蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物三種宏量營養(yǎng)素。學界對膳食中何種宏量營養(yǎng)素是致肥的關鍵因素一直存在爭議。早期，有學者認為膳食中的脂肪或碳水化合物含量是導致肥胖的關鍵因素；近年來的研究焦點轉(zhuǎn)向了蛋白質(zhì)，認為機體攝食的目的不是為了獲取足夠的能量，而是為了保證足夠的蛋白質(zhì)攝入量，因此，如果膳食蛋白含量過低，機體為了滿足一定的蛋白攝入量不得不攝入更多的食物，導致總能量攝入過量，進而引發(fā)超重和肥胖（“蛋白質(zhì)杠桿假說”）。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所John Speakman團隊在前期研究中揭示了食物中的脂肪是導致小鼠肥胖的元兇，并發(fā)現(xiàn)低蛋白含量（5%）食物并未導致攝食量和體重的增加（Cell Metabolism, 2018）。研究團隊進一步探究了更低蛋白含量（1%，2.5%）食物對小鼠能量代謝的影響，結(jié)果顯示，低蛋白食物即使脂肪含量較高，其處理的小鼠體重和體脂均顯著低于對照正常蛋白處理組，且葡萄糖耐受水平和學習記憶能力也顯著高于對照組。盡管轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析表明，1%低蛋白處理導致小鼠下丘腦中的饑餓通路被激活，但其攝食量并未增加，其后復喂正常蛋白含量食物時也沒有出現(xiàn)像卡路里限制（CR）處理小鼠復喂正常食物時出現(xiàn)的過度飲食表型。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)差異表達分析結(jié)果提示，mTOR信號通路可能與該現(xiàn)象有關。為了進一步驗證該假設，研究人員通過腦室注射靶向激活下丘腦中mTOR信號通路，證實了低蛋白引起較低體脂的表型部分依賴于mTOR信號通路，而與Fgf21、eIF2a和TRPML1信號通路無關。通過腦室注射靶向抑制CR處理-復喂正常食物小鼠下丘腦的mTOR信號也可模擬1%低蛋白食物處理的作用。該研究提出一種可能性，即可通過藥物手段抑制mTOR信號從而減弱限食減肥引發(fā)的饑餓感和食欲過盛現(xiàn)象。鑒于小鼠和人類在生理和代謝方面存在共通之處，該研究為人類通過節(jié)食手段減肥提供了新的可能，具有重要的轉(zhuǎn)化生物學意義。

相關研究成果以Very low protein diets lead to reduced food intake and weight loss, linked to inhibition of hypothalamic mTOR signaling, in mice為題，在線發(fā)表在Cell Metabolism上。遺傳發(fā)育所博士后烏英嘎為論文第一作者，John Speakman為論文通訊作者。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金委培育項目、中科院王寬誠率先人才計劃“盧嘉錫國際團隊”項目的支持。

極低蛋白導致的攝食和體重的下降部分依賴于mTOR信號通路

來源： 遺傳與發(fā)育生物學研究所