近日，廈門大學生命科學學院林圣彩教授和林舒勇教授研究團隊在《Nature Cell Biology》雜志上發(fā)表了題為“AIDA directly connects sympathetic innervation to adaptive thermogenesis by UCP1”的研究論文。該工作闡述了一種未曾發(fā)現(xiàn)的在急性寒冷刺激下的體溫調節(jié)機制。

AIDA最早是由林圣彩教授團隊首先鑒定和命名的。2007年林圣彩教授團隊與孟安明院士團隊合作發(fā)現(xiàn)AIDA在斑馬魚體軸發(fā)育中的功能(Rui, 2007)。2018年，林圣彩教授團隊首次發(fā)現(xiàn)了AIDA在哺乳動物中的功能，即AIDA介導的內質網(wǎng)降解途徑通過降解脂肪合成途徑中的關鍵酶，而限制膳食脂肪在腸道的吸收這一內在抵御肥胖(Luo, 2018)。而本次成果揭示了AIDA在棕色脂肪組織中特定的功能。這些工作將AIDA引入了脂質應激代謝的重要環(huán)節(jié)，包括脂質吸收和依賴于脂質的產(chǎn)熱過程。

棕色脂肪組織是哺乳動物體溫調節(jié)的重要效應組織，在寒冷刺激下，會接收交感神經(jīng)系統(tǒng)的指令而消耗能源物質以產(chǎn)生熱量，以維持體溫。而在棕色脂肪中特異性且高度表達的、定位于線粒體內膜的跨膜通道蛋白質UCP1是這個過程的最終的效應分子。UCP1活化的時候，原本用于產(chǎn)生ATP的質子梯度由于UCP1解偶聯(lián)的作用而“泄露”，即從線粒體膜間隙進入線粒體基質，“順便”產(chǎn)生了大量的熱。近年來大量的研究探討了UCP1的轉錄調節(jié)機制，發(fā)現(xiàn)了眾多以UCP1的mRNA和蛋白質豐度為最終作用目標的寒冷感應機制。值得注意的是，在室溫下棕色脂肪中的UCP1蛋白即已達到極高水平，而在急性寒冷刺激下棕色脂肪組織的UCP1蛋白水平并不會大幅提高。鑒于UCP1對急性寒冷刺激下的體溫維持非常重要，某些獨立于UCP1蛋白質豐度調控的其他機制很可能是急性冷刺激下棕色脂肪組織中UCP1活化的關鍵。然而此前尚無報道是否存在一種直接的效應分子能夠將交感神經(jīng)信號與急性寒冷應激反應中UCP1的激活聯(lián)系起來。

該研究團隊發(fā)現(xiàn)由其首先鑒定并命名的含有C2結構域的蛋白質AIDA，在急性寒冷刺激下的體溫維持中發(fā)揮著重要作用。急性寒冷刺激時，AIDA全身敲除、脂肪特異性敲除或棕色脂肪特異性敲除小鼠都呈現(xiàn)體溫下降速率加快、產(chǎn)熱能力下降的現(xiàn)象。通過大量機制性研究，該團隊發(fā)現(xiàn)，寒冷刺激通過交感神經(jīng)系統(tǒng)激活棕色脂肪的腎上腺能信號通路，其下游的核心蛋白激酶A（PKA）將AIDA的第161位絲氨酸基團磷酸化修飾，磷酸化的AIDA轉移到線粒體內外膜間隙，與定位于線粒體內膜的跨膜解偶聯(lián)蛋白UCP1相結合，促進UCP1半胱氨酸基團的氧化修飾，并激活UCP1的解偶聯(lián)活性，從而促進棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用。如果在AIDA缺失小鼠的棕色脂肪細胞中回補無法被磷酸化修飾的AIDA，并不能像回補野生型AIDA那樣使小鼠恢復急性寒冷刺激下的產(chǎn)熱能力。此前有研究發(fā)現(xiàn)，逐步降溫適應后的寒冷環(huán)境中小鼠中，UCP1的活性并非必不可少。與此呼應的是，該團隊也發(fā)現(xiàn)，AIDA敲除小鼠的各項指標在逐步降溫適應后的寒冷環(huán)境中并未出現(xiàn)明顯異常。這進一步表明，急性寒冷刺激和逐步適應性寒冷環(huán)境對機體的體溫調節(jié)系統(tǒng)的重塑是經(jīng)由不同的機制。

此外，由于研究中發(fā)現(xiàn)AIDA的161位絲氨酸及其附近區(qū)域在哺乳動物中高度保守，而棕色脂肪的適應性產(chǎn)熱對冬眠動物極為重要，該研究團隊還初步探究了PKA-AIDA-UCP1這一信號通路在多種冬眠物種中的保守性。同時，該團隊發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)存的在進化上最接近脊椎動物的物種——文昌魚中，AIDA的161位絲氨酸對應基團被脯氨酸代替，也失去了被PKA磷酸化的能力，但只要將文昌魚AIDA中對應的脯氨酸更替為絲氨酸，就能接通文昌魚中的PKA-AIDA間的通信。這在文昌魚的生理功能乃至進化生物學上有何意義值得進一步探索。

圖：AIDA通過UCP1直接將交感神經(jīng)系統(tǒng)與適應性產(chǎn)熱串聯(lián)起來的模式圖

該論文的共同第一作者為我院博士生史猛和碩士生黃曉羽，林圣彩教授和林舒勇教授則為共同通訊作者。該工作得到了廈門大學實驗動物中心和生物醫(yī)學學部儀器平臺的重要協(xié)助和國家重點研究和發(fā)展項目，國家自然科學基金，廈門大學校長基金等的支持。

文章連接：https://dx.doi.org/10.1038/s41556-021-00642-9

編輯：李麗

來源：廈門大學生命科學學院