《工作細胞》動漫展現(xiàn)了人體內(nèi)約 37 兆 2 千億個細胞的工作場景。在作品中，部分細胞遺傳基因發(fā)生異常，致使細胞無限增殖并侵入周圍正常的細胞，形成了癌細胞。

經(jīng)常能聽到人們感嘆，癌癥為什么這么難以治愈？為什么看似治好了又會再次復(fù)發(fā)？耐藥性是怎么產(chǎn)生的？

原來，癌細胞是擅于偽裝的高手，他們甚至?xí)ㄟ^“冬眠”來逃過化療，躲在陰暗處按兵不動，一旦找準時機便死灰復(fù)燃。

發(fā)現(xiàn)：細胞如熊一般“冬眠”直到“春天”醒來

近日，一項發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《細胞》雜志上的新研究顯示：當受到威脅時，所有癌細胞都有能力轉(zhuǎn)變成一種“保護狀態(tài)”，加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Catherine O’Brien 博士及其團隊把這種“保護狀態(tài)”稱之為“冬眠”。

在這種狀態(tài)下，細胞會嘗試休眠，不去攝入任何養(yǎng)分，直到化療的警報解除，象征著身體狀態(tài)良好的“春天”到來的時候，它們再一舉大肆增殖，卷土重來。

圖 | 加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Catherine O’Brien 博士

這一發(fā)現(xiàn)還要追溯到 2018 年，當時 O’Brien 博士參與了一場學(xué)術(shù)報告，報告內(nèi)容涉及小鼠的胚胎發(fā)育。與人類不同的是，小鼠還保留著一種名為“滯育”的奇特生殖能力。在這種能力下，胚胎可以在嚴寒、高溫或者是缺乏食物的情況中暫停發(fā)育，等到環(huán)境好轉(zhuǎn)后，再繼續(xù)妊娠。事實上，100 多種哺乳動物都還擁有這項能力。

受這種古老的進化生存機制的啟發(fā)，經(jīng)過研究 O’Brien 發(fā)現(xiàn)，與之相似，癌細胞在繁殖和發(fā)展過程中遇到威脅，也會嘗試進入到相同的暫緩狀態(tài)。處在這種狀態(tài)時，癌細胞會緩慢分裂，以爭取在化療或其他靶向藥物造成的惡劣環(huán)境中生存?！澳[瘤就像一個完整的有機體，能夠進入一個緩慢分裂的狀態(tài)，保存能量以幫助它生存”。O’Brien 描述道。

瑪格麗特公主癌癥中心高級科學(xué)家 Aaron Schimmer 博士指出，這項研究表明癌細胞可以像“熊”一樣進行冬眠。他補充稱，以往我們并不清楚癌細胞這一特性，通過這項研究我們清楚了如何瞄準這些“睡著的熊”，并促使我們進一步思考如何做才能讓它們不會“冬眠”。

認知：DTP 是導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素

為更好地探求癌細胞類似“冬眠”的行為，研究人員將人類結(jié)腸癌細胞取出，放在實驗室的培養(yǎng)皿中對其運用化療藥物“追殺”。他們發(fā)現(xiàn)，在用藥之后，所有癌細胞就像被“定”住一般，進入了一種緩慢的分裂狀態(tài)，在這種狀態(tài)下癌細胞停止擴張，代謝能力大大降低，幾乎不需要營養(yǎng)就可以存活。

只要化療藥物留在培養(yǎng)皿中，癌細胞就會一直保持這種狀態(tài)。結(jié)合測序結(jié)果的分析顯示，能夠進入類似滯育狀態(tài)的癌細胞并非只是具有特定基因表達特性的一小群細胞，而是所有癌細胞。他們所展示的基因表達譜，竟然和滯育小鼠胚胎有著高度的相似性。

圖 | 在藥物作用下，癌細胞可以進入一種類似滯育的緩慢生長狀態(tài)

從另一項關(guān)于原發(fā)癌細胞擴散到骨組織階段的研究表明，癌細胞在適應(yīng)新的骨髓微環(huán)境后，能夠逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，生存并長期（可長達數(shù)十年）駐留微環(huán)境處于休眠狀態(tài)。而等到癌細胞被激活的時候，會從休眠狀態(tài)進入增殖狀態(tài)，在局部組織形成微轉(zhuǎn)移。

癌細胞的這種休眠是一個過程，細胞進入可逆的細胞周期停止，稱為靜止。靜止對于癌細胞獲得額外的突變、在新的環(huán)境中生存并引發(fā)轉(zhuǎn)移、對癌癥治療產(chǎn)生耐藥性以及逃避免疫破壞是必不可少的。

這種靜止狀態(tài)也被稱為“可逆的藥物耐受持久性（DTP）狀態(tài)”，癌細胞借此“蒙混過關(guān)”，達到逃避化療和靶向藥物治療的目的。實驗者們通過將細胞條形碼和數(shù)學(xué)模型放在患者的結(jié)直腸癌模型中，識別在化療反應(yīng)中的 DTP。

條形碼分析顯示，進入 DTP 狀態(tài)、并在停止治療后復(fù)發(fā)的腫瘤并未失去克隆的復(fù)雜性。實驗可知，DTP 是導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。

DTP 在功能上與滯育過程有著較為顯著的相似性，同樣是由不利的環(huán)境條件觸發(fā)的胚胎發(fā)育暫停的可逆狀態(tài)。如果能夠利用癌細胞的這一發(fā)育保守機制，嘗試驅(qū)動 DTP 狀態(tài)，就可以找到治愈癌癥的新的方法。

結(jié)論：抑制自噬，尋找新的治療機會

圖 | O’Brien 博士進行實驗

上文我們提到，癌細胞的休眠狀態(tài)對于其獲得額外的突變、在新的環(huán)境中生存并引發(fā)轉(zhuǎn)移、對癌癥治療產(chǎn)生耐藥性以及逃避免疫破壞至關(guān)重要，這一休眠過程被稱為 DTP，是負責原發(fā)性腫瘤進展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

既然了解了 DTP 這種機制，下一步就要針對這種機制，想辦法喚醒“冬眠”的癌細胞，在使其對人體不產(chǎn)生危害的基礎(chǔ)上增強它們對于化療藥物的敏感度。

O’Brien 通過實驗發(fā)現(xiàn)，與胚胎相似，處于緩慢分裂狀態(tài)下的癌細胞會激活一種可以“自噬”的細胞，進行自我吞噬。在這個過程中，細胞“吞噬”或破壞自己的蛋白質(zhì)及其他細胞成分，以便在缺乏營養(yǎng)素的情況下生存。因此，O’Brien 測試了一種能夠抑制自噬的小分子，發(fā)現(xiàn)沒了自噬的保護，化療藥物輕而易舉就殺死了癌細胞。

“這為我們治愈癌癥提供了新的機會，” O’Brien 博士認為，這種新的治療方法要針對處于緩慢循環(huán)、易受攻擊狀態(tài)下的癌細胞，在它們獲得耐藥性的基因突變之前，把它們本身作為靶點。概括整個治療過程，可以總結(jié)為以下三個步驟：

1. 保持癌細胞處于無害的休眠狀態(tài)
2. 重新激活休眠細胞以增加其對抗增殖藥物的敏感性
3. 根除休眠癌細胞

對于這三種策略目前還在繼續(xù)研究，相信在不遠的將來，癌癥將不再是一個不可攻破的難題。

來源：麻省理工科技評論