這一期的《細(xì)胞》雜志發(fā)表一篇探討抗抑郁藥物作用機(jī)理的文章，作者發(fā)現(xiàn)受體激酶TRKA是介導(dǎo)這些藥物生物功能的主要靶點(diǎn)。一個(gè)與抑郁高度相關(guān)的中樞信號(hào)蛋白BDNF是TRKA的配體，二者的結(jié)合受中樞膽固醇的調(diào)控。TRKA需要在膜上二聚才能與BDNF結(jié)合，而二聚后會(huì)在兩個(gè)受體之間形成一個(gè)結(jié)合腔。很多已知抗抑郁藥物可以與這個(gè)結(jié)合腔結(jié)合，結(jié)合后增加膜上受體濃度、穩(wěn)定與BDNF結(jié)合構(gòu)象、增加信號(hào)強(qiáng)度。如果這個(gè)機(jī)理正確那么可以作為發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化抗抑郁藥的平臺(tái)。這些已知抗抑郁藥與TRKA結(jié)合能力都在微摩爾級(jí)，有很大改進(jìn)空間。

藥源解析

這些傳統(tǒng)抗抑郁藥物通常認(rèn)為是中樞5-HT的調(diào)控劑，所謂的5-HT失衡理論。但這個(gè)機(jī)理一直有人懷疑，雖然1991-2016年間有關(guān)中樞遞質(zhì)的18個(gè)基因共有至少1200篇文章發(fā)表、最有名的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A4更有有455篇文章發(fā)表，但2019年的一個(gè)人體基因?qū)W研究顯示這些基因的任何一種多態(tài)形式都與抑郁癥狀沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。還有一個(gè)令人困惑的現(xiàn)象是雖然這些小分子配體與受體結(jié)合沒(méi)有任何能壘、但卻需要幾周才能見(jiàn)效，這篇文章作者認(rèn)為這些藥物與真正靶點(diǎn)TRKA結(jié)合力較差是原因。這些藥物在中樞有蓄積，但需要一段時(shí)間才能蓄積到足以與TRKA結(jié)合的濃度。

但是這個(gè)研究也有人質(zhì)疑，著名GPCR專家Bryan Roth認(rèn)為這個(gè)結(jié)論經(jīng)不起時(shí)間的檢驗(yàn)。氯胺酮與TRKA的親和力與其它抗抑郁差不多，但氯胺酮起效很快。作者認(rèn)為這是因?yàn)槁劝吠蠳MDA受體活性，艾爾建的新型NMDA調(diào)控劑一天失敗三個(gè)臨床、倒是希望NMDA活性這么重要。抗抑郁藥物使用人群巨大，過(guò)量服用也時(shí)有發(fā)生、但并沒(méi)有高劑量縮短應(yīng)答時(shí)間的報(bào)道。膽固醇雖然是個(gè)重要的中樞甾體，但與TRKA的結(jié)合需要極高濃度、也不大可能在生理狀態(tài)下發(fā)生。當(dāng)然最近另一類主要抗抑郁新藥別孕烯醇酮類似物基本是膽固醇分子骨架，但是通過(guò)調(diào)控GABAA受體起效。

更核心的限制是這些研究都是在臨床前動(dòng)物模型的框架下完成的，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是不是會(huì)抑郁還是個(gè)問(wèn)題、現(xiàn)實(shí)畢竟不是動(dòng)畫片。就算你變異了TRKA的某些氨基酸阻斷了抗抑郁藥物對(duì)動(dòng)物行為的影響，也不能證明這與臨床療效有關(guān)。其實(shí)這些抗抑郁藥物如果按現(xiàn)代臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)平均到底如何也不好說(shuō)，因?yàn)橐钟襞R床的安慰劑效應(yīng)極大所以即使百憂解這樣的藥物與安慰劑的差別也是很小的。這些藥物開發(fā)的時(shí)候尚無(wú)clinicaltrials.gov這樣的登記處，很多沒(méi)有療效的試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有發(fā)表、更增加了總體療效的偏差。事實(shí)上中樞藥物臨床選擇性發(fā)表可能是臨床試驗(yàn)登記制的主要誘因。

當(dāng)然作為旁觀者吹毛求疵非常容易，藥物發(fā)現(xiàn)本來(lái)就很難、中樞藥物發(fā)現(xiàn)更是難上加難。著名腫瘤動(dòng)物模型專家Oliver Scott說(shuō)過(guò)“It is fatally easy for the opponents of animal experiments to point gleefully to the errors of the past, but are they aware that scientific investigation is one of the most difficult activities open to us?”。這個(gè)研究使用了非常全面和現(xiàn)代生物技術(shù)梳理了抗抑郁藥物的一條完整信號(hào)通路，盡管不一定是最后答案但是也一個(gè)進(jìn)步。我們以前對(duì)抗抑郁藥物機(jī)理的理解可能更是連邊都不沾，是不分場(chǎng)合堅(jiān)持做俯臥撐被送到樓上的偶然事件，但是要想更系統(tǒng)地上下樓必須要知道電梯的存在。

來(lái)源： 美中藥源