耐藥性：當(dāng)前抗擊瘧疾的挑戰(zhàn)
瘧疾（Malaria）是瘧原蟲(chóng)（Plasmodium）通過(guò)雌性按蚊為媒介傳播的傳染性疾病，是當(dāng)今世界公共衛(wèi)生的突出問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2020年發(fā)布的世界瘧疾報(bào)告（World Malaria Report）顯示，2019年全球共計(jì)約有2.29億瘧疾病例，造成約40.9萬(wàn)人死亡[1]。當(dāng)前，全球抗擊瘧疾的難題是，瘧原蟲(chóng)開(kāi)始對(duì)現(xiàn)有一線抗瘧藥物（特別是以青蒿素類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合治療，ACT）產(chǎn)生了耐藥性，過(guò)去行得通的方法在逐漸失去效力。如何開(kāi)拓思路發(fā)展新的抗瘧方法，是科學(xué)家們關(guān)注的重點(diǎn)。
尹航團(tuán)隊(duì)和顏寧團(tuán)隊(duì)在“餓死瘧原蟲(chóng)”研究中取得新進(jìn)展-肽度TIMEDOO
圖1 各類(lèi)抗瘧藥物出現(xiàn)耐藥性報(bào)道：紅色表示出現(xiàn)氯喹耐藥性的地區(qū)、藍(lán)色表示出現(xiàn)周效磺胺-乙胺嘧啶類(lèi)藥物耐藥性的地區(qū)、綠色為出現(xiàn)青蒿素類(lèi)藥物耐藥性的地區(qū)[2]
2021年1月5日，尹航團(tuán)隊(duì)與顏寧團(tuán)隊(duì)合作，在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上在線發(fā)表了題為“靶向PfHT1蛋白正構(gòu)-別構(gòu)雙位點(diǎn)的選擇性抗瘧藥物開(kāi)發(fā)”（Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents）的研究論文。這是兩個(gè)團(tuán)隊(duì)繼2020年8月發(fā)表《細(xì)胞》（Cell）論文“抑制惡性瘧原蟲(chóng)糖攝入的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”（Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum）之后，對(duì)推動(dòng)“餓死瘧原蟲(chóng)”這一抗瘧新策略取得的新研究進(jìn)展。
尹航團(tuán)隊(duì)和顏寧團(tuán)隊(duì)在“餓死瘧原蟲(chóng)”研究中取得新進(jìn)展-肽度TIMEDOO
新思路：從藥物對(duì)抗到切斷營(yíng)養(yǎng)
靶向惡性瘧原蟲(chóng)攝取葡萄糖過(guò)程的“饑餓療法”，是一種潛在的新型抗瘧策略。在這個(gè)過(guò)程中，惡性瘧原蟲(chóng)源己糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PfHT1（Plasmodium falciparum?hexose transporter 1）承擔(dān)著轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的關(guān)鍵作用。顏寧團(tuán)隊(duì)和尹航團(tuán)隊(duì)于2020年8月28日在線發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的研究論文中首次報(bào)道了靶向PfHT1蛋白別構(gòu)抑制的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)，并基于由抑制劑作用產(chǎn)生的別構(gòu)空腔進(jìn)一步提出了靶向PfHT1蛋白“正構(gòu)-別構(gòu)”雙位點(diǎn)共抑制劑的設(shè)計(jì)理念[3]。

研究團(tuán)隊(duì)在發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院刊》的新研究論文中進(jìn)一步探究了該類(lèi)抑制劑分子的抗瘧可行性與作用機(jī)制。通過(guò)結(jié)構(gòu)解析，研究者發(fā)現(xiàn)在相同抑制劑的作用下，人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（hGLUT3）的構(gòu)象沒(méi)有發(fā)生明顯變化且不存在類(lèi)似于PfHT1蛋白中的新空腔結(jié)構(gòu)——這說(shuō)明靶向PfHT1蛋白的特異性別構(gòu)空腔進(jìn)行抑制劑設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)選擇性的關(guān)鍵。在原有的研究基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)別構(gòu)位點(diǎn)對(duì)抑制劑進(jìn)行了進(jìn)一步的改造與優(yōu)化，獲得了活性、選擇性均有提高的TH-PF系列化合物。通過(guò)一系列的原蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)證明了該系列化合物對(duì)瘧原蟲(chóng)具有高殺傷性且抑制活性隨著培養(yǎng)環(huán)境中葡萄糖濃度的降低而增強(qiáng)，同時(shí)通過(guò)阻斷對(duì)葡萄糖的攝取有效抑制瘧原蟲(chóng)的糖酵解活性。更重要的是，該系列化合物對(duì)紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)各亞期都有良好的抑制效果，且與現(xiàn)有抗瘧藥物（雙氫青蒿素）表現(xiàn)出不同的作用模式，這代表著一種新型抗瘧藥物的研發(fā)思路，從而為該系列抗瘧藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

文章的共同通訊作者為清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心尹航教授、原清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、現(xiàn)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系顏寧教授、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）加藤信高（Nobutaka Kato）博士和原清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣鑫博士；共同第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系2016級(jí)博士生黃健、清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心卓越學(xué)者袁亞飛與全球健康藥物研發(fā)中心研究人員趙娜。

本研究歷時(shí)多年，在此過(guò)程中經(jīng)費(fèi)來(lái)源于清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家自然科學(xué)基金與北京高校卓越青年科學(xué)家計(jì)劃項(xiàng)目的支持，實(shí)驗(yàn)受到全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）、日本SPring-8同步輻射中心、上海同步輻射光源（SSRF）、清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心X射線晶體學(xué)平臺(tái)及清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心的支持。

原文鏈接
https://doi.org/10.1073/pnas.2017749118
參考文獻(xiàn)
[1] World Health Organization, World Malaria Report (2020).

[2] *Haldar, K.; Bhattacharjee, S; Safeukui, I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev Microbiol.?2018, 16(3), 156-170.

[3] Jiang, X.#; Yuan, Y.#; Huang, J.#; Zhang, S.#; Luo, S.; Wang, N.; Pu, D.; Zhao, N.; Tang, Q.; Hirata, K.; Yang, X.; Jiao, Y.; Sakata-Kato, T.; Wu, J.W.; Yan, C.; Kato, N.; *Yin, H.; *Yan, N. Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Cell?2020, 183(1), 258-268.e12.

來(lái)源：結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心