絕大多數(shù)癌癥死亡歸因于轉(zhuǎn)移，即腫瘤從一個(gè)器官擴(kuò)散到另一個(gè)器官。然而現(xiàn)在幾乎沒(méi)有辦法確定某個(gè)癌癥是否會(huì)轉(zhuǎn)移，其擴(kuò)散的程度如何，會(huì)波及哪些組織或器官也很難判斷。并且由于體內(nèi)模型的復(fù)雜性，大規(guī)模的轉(zhuǎn)移研究不切實(shí)際。

來(lái)源：Nature

近期，麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)Broad研究所科學(xué)家的研究表明，在動(dòng)物模型中預(yù)測(cè)人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是可行的。12月9日，以封面論文形式發(fā)表在Nature雜志上的這項(xiàng)研究指出，一種癌癥是否擴(kuò)散、擴(kuò)散的程度以及擴(kuò)散到哪個(gè)器官取決于許多遺傳和臨床因素。研究小組將500多株人類癌細(xì)胞系與轉(zhuǎn)移相關(guān)的特征集合起來(lái)，創(chuàng)建了轉(zhuǎn)移圖譜（Metastasis Map, MetMap），這是有史以來(lái)第一張關(guān)于不同癌癥如何擴(kuò)散的圖譜。

來(lái)源：Nature

這項(xiàng)資源可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的細(xì)節(jié)：是什么驅(qū)動(dòng)了轉(zhuǎn)移，為什么有些癌癥比其他癌癥擴(kuò)散得更為猛烈，以及如何用新的抗癌藥物潛在地減緩或阻止這種致命的過(guò)程。

具體來(lái)說(shuō)，領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Broad研究所研究員Xin Jin與同事們給跨越21個(gè)癌種的500株癌細(xì)胞系中的每一個(gè)都貼上了獨(dú)特的DNA條形碼分子，使他們能夠識(shí)別和追蹤癌細(xì)胞。隨后他們將不同組合的細(xì)胞系注入小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，并監(jiān)測(cè)細(xì)胞的擴(kuò)散。

5周后，從腦、肺、肝、腎和骨中收集樣本，以確定哪些細(xì)胞系在哪個(gè)器官上定居。研究小組發(fā)現(xiàn)超過(guò)200株細(xì)胞系在小鼠體內(nèi)存活并發(fā)生轉(zhuǎn)移。他們確定了與腫瘤擴(kuò)散相關(guān)的關(guān)鍵特征，包括腫瘤類型、起源地和細(xì)胞來(lái)源患者的年齡，并利用這些信息生成了MetMap（圖1）。

圖1. 繪制500株人類癌細(xì)胞系的MetMap（來(lái)源：Nature）

其中，對(duì)體內(nèi)條形碼技術(shù)監(jiān)測(cè)小鼠不同組織中癌細(xì)胞生長(zhǎng)的可行性和可靠性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：HCC1954在腦中的檢出率最高，而顱外轉(zhuǎn)移瘤則以MDAMB231為主。值得注意的是，編號(hào)為BT20的癌細(xì)胞系，在多個(gè)器官中被檢測(cè)到，但在所有器官中的豐度都很低，這反映了它有定植能力，但沒(méi)有擴(kuò)張能力（圖2）。

圖2. 條形碼標(biāo)記的細(xì)胞池繪制的體內(nèi)轉(zhuǎn)移潛力圖譜。（來(lái)源：Nature）

Jin說(shuō)：“一開始沒(méi)人相信這種方法會(huì)奏效，包括我自己。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它的作用相當(dāng)強(qiáng)大，生成了意想不到的信息，揭示了什么使不同的癌癥能夠適應(yīng)不同的器官環(huán)境?！?/p>

為了證明他們數(shù)據(jù)的價(jià)值，科學(xué)家們進(jìn)一步研究了一種乳腺癌，MetMap顯示了其向大腦擴(kuò)散的趨勢(shì)。他們將這些細(xì)胞系的基因組與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系的基因組進(jìn)行了比較，找出了一些促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散到大腦的差異：

在體細(xì)胞突變水平上，PIK3CA是最相關(guān)的：7個(gè)腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中有4個(gè)含有PIK3CA突變，而14個(gè)非轉(zhuǎn)移或弱轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中該突變?yōu)?（偽發(fā)現(xiàn)率，F(xiàn)DR=0.0034）（圖4a）；第五個(gè)細(xì)胞系HCC70在PTEN中有功能缺失突變；PI3K是ERBB2（也稱為HER2）的主要下游介質(zhì)，據(jù)報(bào)道，ERBB2本身與人類腦轉(zhuǎn)移有關(guān)。事實(shí)上，兩個(gè)腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系——JIMT1和HCC195,也包含典型的ERBB2基因擴(kuò)增（圖3）。

圖3. basal-like型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移潛能的遺傳相關(guān)研究（來(lái)源：Nature）

在DNA拷貝數(shù)水平上，他們觀察到轉(zhuǎn)移潛能與染色體8p12–8p21.2（稱為8p）缺失之間的關(guān)聯(lián)（FDR=0.0017）（圖4b）。七分之五的腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系在這個(gè)區(qū)域有缺失，相比之下14個(gè)非轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中該區(qū)域缺失的情況為0。

值得關(guān)注的是，乳腺癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵變化（圖4c–e）使其能夠在大腦的微環(huán)境中生存，這提示未來(lái)的治療可以中斷脂質(zhì)代謝，從而潛在地減緩這種轉(zhuǎn)移。

圖4. basal-like型乳腺癌脂質(zhì)代謝狀態(tài)改變與腦轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)系。（來(lái)源：Nature）

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SREBF1是與腦轉(zhuǎn)移依賴性最相關(guān)的。SREBF1是介導(dǎo)PI3K通路下游脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。與低或無(wú)腦轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細(xì)胞系相比，培養(yǎng)的腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系生長(zhǎng)對(duì)SREBF1有選擇性的需要。這種關(guān)聯(lián)是大腦特有的，因?yàn)镾REBF1和向其他器官的轉(zhuǎn)移之間沒(méi)有聯(lián)系（圖4f）。總之，一系列遺傳、代謝、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能基因組學(xué)證據(jù)都表明了SREBF1介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝與腦轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)。

Broad首席科學(xué)官、Dana Farber癌癥研究所研究員Todd Golub說(shuō)：“我們希望通過(guò)創(chuàng)建高質(zhì)量、大規(guī)模的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)集并免費(fèi)提供給全世界，從而為癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)?！盡etMap網(wǎng)站資源可在https://depmap.org/metmap/進(jìn)行訪問(wèn)。

參考資料：

1# Map shows how cancer cells spread through the body（Medical Press）

2# Xin Jin et al. A metastasis map of human cancer cell lines, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2969-2

來(lái)源： 醫(yī)藥魔方