【編者按】新冠疫苗研發(fā)如火如荼，然而也有專家潑了冷水，表示疫苗研發(fā)不一定能保證成功。

這是因為人們對新冠病毒尚知之甚少?？贵w怎么起作用？疫苗誘導的抗體反應是否有持續(xù)的保護作用？我們到底需要什么模式的免疫反應？我們怎么知道一種疫苗會不會有效？這些疑問都還沒有答案。

在德國華裔病毒學家、埃森大學醫(yī)學院病毒研究所教授陸蒙吉看來，這些問題的解答都應該先行于疫苗研發(fā)。

他說，疫苗研發(fā)不應該只顧著趕時間，有些基本的問題需要解答。疫苗研發(fā)中應該去研究的重點是，這款疫苗應該刺激出來什么樣的免疫反應才是最有效的。

陸蒙吉更看好 mRNA 疫苗的潛力，認為這種疫苗可以產(chǎn)生包括細胞免疫和抗體免疫在內的多種免疫反應，那么就可以兼顧研發(fā)速度和效率。

本文經(jīng) DeepTech 編輯孫滔采訪整理而成。

圖 | 陸蒙吉

對于人類而言，新冠病毒是一個全新的病毒。在過去，人們對冠狀病毒有一些了解，但冠狀病毒仍然是一個被人們忽視的病毒家族。雖然 SARS 和 MERS 期間科學家曾對冠狀病毒發(fā)生過興趣，然而全球真正堅持研究冠狀病毒的人不是太多。

從 SARS 期間到現(xiàn)在的 17 年間，我們在冠狀病毒的研究投入是很少的，那些投入主要集中在了艾滋病、病毒性肝炎以及皰疹病毒等領域。

新冠病毒出現(xiàn)以后，除了確認它是一種新型冠狀病毒外，人們對其別的屬性并不清楚。這也是造成我們前一段時間防控措施存在很多不確定性的主要原因。

還欠缺免疫基礎研究和流行病調查研究

相對于其他病毒而言，我們對新冠病毒的生物學特征、感染過程、致病性，以及人體對它產(chǎn)生的免疫應答到今天仍然知之甚少。要對新冠病毒有深入了解的話，我們還要花很多時間?？蒲行枰L的時間，要知道到今天我們對艾滋病病毒和乙肝病毒的免疫學特征了解仍然不夠透徹，還沒有找到如何通過刺激免疫來控制病毒的途徑。

對于新冠病毒免疫學知識，現(xiàn)在還處于收集基本數(shù)據(jù)的階段。我們怎么樣才能做好新冠疫苗？首先我們就需要了解人體自身清除這個病毒的機理。

大部分人感染了新冠病毒以后屬于輕癥，也就是靠我們自身的免疫反應很容易控制病毒，其實這也是我們對抗病毒最佳的選擇，因為任何人為誘導的免疫反應于人體而言不一定是最好的，而且有時候會有害（免疫增強的解釋詳見后文）。

我們一直在研究人體的免疫反應，研究人體是如何更好控制病毒的。我現(xiàn)在做乙肝病毒的免疫治療就是同樣的思路，就是要知道為什么有些病人把這個病毒控制得很好，有些人控制得不行，然后再用疫苗來刺激出相應的免疫反應。這是最佳的選擇。

再比如說，我們一直做不出艾滋病疫苗，因為人體自身是控制不住艾滋病病毒的，那么也就沒有成功的案例作為疫苗研發(fā)依據(jù)。在這個過程中，大家就盡力去尋找不發(fā)病的人來研究他的免疫反應與那些發(fā)病者的免疫反應有什么區(qū)別。我們花了很多的時間去試，是不是抗體問題以及是不是體細胞免疫的問題，到目前還沒有摸索到一個真正能夠走向成功的疫苗路徑。

所以臨床研究啟動刻不容緩，我們要研究恢復期患者的情況。為什么有些人癥狀重？這個問題很重要，有人提出這是因為出現(xiàn)了有害的抗體。中國很多患者已經(jīng)康復，但我們還能找到他身上過去的抗體反應模式的痕跡。這些研究將是決定疫苗成敗的關鍵。

需要注意的是，一些恢復期患者體內檢測不到抗體，所以我們并不知道能檢測到的抗體到底能不能夠對抗病毒。如果我們對新冠病毒的免疫機理沒有足夠了解的話，我們就不知道疫苗應該做成什么樣子。

不要說我們過去有多少研發(fā)疫苗的經(jīng)驗，這些經(jīng)驗的用處是有限的，因為每種病毒引起的免疫反應很不相同。如果能夠去遵循自然規(guī)律的話，我們對病毒的控制就會好一點。

其次是流行病調查研究。

各國都在加速研發(fā)疫苗，但疫苗安全性問題一定要格外重視。對于新冠病毒，我們有一個很大的優(yōu)勢，就是有很大的群體已經(jīng)有了免疫了，這對于疫苗研發(fā)卻是更大的挑戰(zhàn)。比如 4 月 23 日的媒體報道稱，紐約市有 21.2％的人群抗體陽性，顯然其中有很多人是無癥狀感染者，也就是說這些無癥狀感染者的免疫反應太好了，病毒進來很快就控制住了。然而這個群體對疫苗的安全性要求很高，因為接種疫苗的都是健康人，尤其是年輕人群中的多數(shù)即使感染后也癥狀輕微，如果接種疫苗后出現(xiàn)較多不良反應則是得不償失的。

對于高危人群，年齡在 60 歲或者 70 歲以上的人群中，他們可能會有糖尿病、高血壓等基礎病，首先他們的疫苗反應可能較差，抗體陽性率較低。比如乙肝疫苗，普通人接種是 90% 的抗體陽性率，高齡人群可能是 50% 到 70%，并且這個高危人群對不良反應會更加敏感。

這些對于新冠疫苗的研發(fā)挑戰(zhàn)就很大。假如給所有人群接種的話，安全性就要求非常高，而如果只是給高危人群接種，免疫效率和安全性就都會要求很高。

所以說，我們大規(guī)模做流調就是要給疫苗的質量劃定界限和標準，如果疫苗研發(fā)達不到那個標準的話，臨床研究就是浪費錢。

mRNA 疫苗更有潛力

疫苗研發(fā)中應該去研究的重點是，這款疫苗應該刺激出來什么樣的免疫反應才是最有效的。

在疫苗研發(fā)過程中只是檢測抗體是有很大安全漏洞的，而目前很多的報道只是強調了疫苗的抗體檢測。事實上人體控制病毒的第一時間不是靠抗體，而是靠細胞免疫。人體在發(fā)現(xiàn)新冠病毒后，免疫系統(tǒng)就會啟動識別機制，第一步就是細胞免疫，T 細胞特異性識別并消滅被感染的細胞?？贵w只是游離在細胞外，一般情況下它不會進入細胞，如果病毒從感染細胞內出來了，抗體可以把病毒抓住消滅掉，但是沒有 T 細胞的話，感染細胞會不斷地產(chǎn)生病毒。

現(xiàn)在世界上有眾多項目在研發(fā)新冠疫苗，但最終只有質量好的疫苗才能存活下來。如果一開始的研究基礎不扎實的話，它成功的概率會很低。目前即使做出疫苗產(chǎn)品也只是萬里長征的第一步，但說不定方向是錯的。

我不看好 DNA 疫苗。這類疫苗即便能研發(fā)成功，能不能被社會接受可能會是問題。因為這種疫苗可能產(chǎn)生人體內的 DNA 整合，這是我們過去在做治療性疫苗時都一直顧慮的問題。比如說乙肝本來不致死，我們現(xiàn)在有很好的藥物能夠控制肝病進程，要是用 DNA 疫苗治療的話，即使產(chǎn)生很好的免疫反應，但它可能會整合到我們的基因組里面去，產(chǎn)生后期風險。所以說全人類是否做好準備來接受這個風險，我覺得要打一個問號。

mRNA 疫苗不存在這個問題，但其主要難點是不穩(wěn)定，所以做這個技術的難度就比較高。

除了研發(fā)速度快，mRNA 疫苗更大的優(yōu)勢是能產(chǎn)生多樣性的免疫反應。mRNA 疫苗進入到細胞后表達產(chǎn)生病毒蛋白，這時候 T 細胞就能夠識別并消滅這些產(chǎn)生病毒蛋白的細胞，那么這些 T 細胞受到了刺激就會擴增出一批這樣的 T 細胞。此外，疫苗進入的細胞分泌的病毒蛋白還會引發(fā) B 細胞識別，刺激產(chǎn)生抗體。這就產(chǎn)生了多種免疫反應。

打一個比方就是，抗體是子彈，會把游離的病毒一個個消滅，而 T 細胞免疫是導彈，會將病毒 “據(jù)點”（感染細胞）打掉。這兩個都做到才能得到最好的免疫反應。

至于滅活疫苗，它主要是在細胞外誘導抗體反應，只有很弱的細胞免疫。如果疫苗僅僅是產(chǎn)生中和抗體，其滴度和在人體內的持續(xù)時間需要關注。目前這方面研究最終的結論還沒有得出來。

所以要評價一款疫苗好不好的話，首先要看它能不能刺激多樣性的免疫反應。

科學家很擔心的是，新冠病毒的變異會不會讓疫苗失效，這同樣要求我們去研發(fā)可誘導多種免疫反應的疫苗。如果疫苗產(chǎn)生的免疫反應有多個層次，靶點有多個，而新冠病毒只是突變一個位點的話，它就很難繞過所有的免疫反應。

下結論為時尚早

哪些免疫反應是最好的以及哪些免疫反應是有效的，我們需要到人體里查看清楚，去檢查恢復期患者對哪些病毒蛋白產(chǎn)生了 T 細胞免疫，對哪些病毒蛋白產(chǎn)生抗體免疫，抗體中哪些是有中和作用的。我們需要把這些梳理出來，再來看疫苗是不是能夠刺激出這些相應的反應。

現(xiàn)在為了趕時間，大家好像把前面的基礎研究忽略掉了，這個是不對的。有可能萬里長征走到最后要用到人體上的時候就會發(fā)現(xiàn)，其中存在比較大的問題，整個的路就白走了。

減毒疫苗刺激的免疫反應相對來講還是多樣性的，接近真正的感染過程，所以其接種后的保護作用的持續(xù)性可能好一些。只是減毒疫苗對于高危人群或免疫缺陷人群就可能具有危險性，因為這些人的自身可能對減毒感染都控制不好。

滅活疫苗安全性要好一些，不過要考慮滅活疫苗有時候會造成免疫增強。如果中和的力量不足，抗體與侵入人體的病毒顆粒結合后不會使病毒失活，這時候巨噬細胞就把這個結合體吞進去而產(chǎn)生不良免疫反應。這是有先例的：2016 年，菲律賓兒童接種了一款登革熱疫苗后，導致了約 600 名兒童的死亡。

滅活疫苗的細胞免疫能力弱，或許可以想辦法加上一些細胞免疫的成分進去，來彌補這種缺失。

誰也無法保證疫苗研發(fā)成功。除了艾滋病疫苗，呼吸道合胞病毒是一種 RNA 病毒，是一個典型的呼吸道病毒，已經(jīng)研究了 50 年還沒有結果。

至于 mRNA 疫苗，有一個最大的不確定性，就是到現(xiàn)在為止還沒有一款產(chǎn)品應用過。所以說這種疫苗是不是最好的，要盡可能去測試，目前下結論還為時過早。

未來 3~5 個月之內，我們應該可以看到一些初步的疫苗結果，看到其免疫應答的質量。我們希望臨床免疫學研究能夠及時推進，給出一些具體的信息，為全球疫苗研發(fā)導向。

來源：麻省理工科技評論