SoC（片上系統(tǒng)）很多人都不陌生，而知道OoC的人則少之又少，其實(shí)兩者在原理上有相通的地方。

OoC 是 Organ-on-a-chip 的縮寫，直譯過來是 “芯片上的器官”，聽起來頗有賽博格意味，充滿未來感。但這種名為“器官芯片” 的技術(shù)，其實(shí)是為了解決一個(gè)長期困擾人類的、非?，F(xiàn)實(shí)的問題——藥物研發(fā)。

以這次的新冠病毒為例，新冠疫情現(xiàn)已進(jìn)入到了全球蔓延的階段，為應(yīng)對新型冠狀病毒感染肺炎疫情，全球科研機(jī)構(gòu)和制藥公司正加緊抗病毒藥物研發(fā)和試驗(yàn)。然而，和其他的新藥一樣，新冠病毒藥物的研發(fā)，也需要經(jīng)過從體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)到動物實(shí)驗(yàn)再到人體臨床實(shí)驗(yàn)的漫長過程。

在這場與病毒的賽跑中，一些科研團(tuán)隊(duì)正在嘗試另辟蹊徑，希望能夠構(gòu)建出肺部的類器官芯片，為新型冠狀病毒感染者肺部的機(jī)理研究及相關(guān)藥物篩選提供類似人體的模型，進(jìn)而縮短藥物臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)間。

根據(jù)公開報(bào)道，在國內(nèi)，中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院的一支團(tuán)隊(duì)就在進(jìn)行這樣的研究。這支團(tuán)隊(duì)表示，設(shè)計(jì)這樣一種高通量的藥物篩選平臺，構(gòu)建體外肺泡的概念，可以很快縮短整個(gè)藥物研發(fā)的流程，從而希望加快推進(jìn)整個(gè)特效藥的研發(fā)進(jìn)程，有望實(shí)現(xiàn)抗新冠病毒等病毒藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)體系的突破。

圖丨 Organ-on-a-chip 實(shí)物 （來源：Wyss）

這種技術(shù)將實(shí)驗(yàn)室中生長的人類細(xì)胞有序聚集在一起，并利用流體流動來模擬體液循環(huán)，完成動態(tài)物質(zhì)交換，使得能夠在實(shí)驗(yàn)室更好地重建組織和器官，從根本上改變藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的方式，因此也被認(rèn)為是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的下一個(gè)顛覆性技術(shù)。

從當(dāng)下的時(shí)間節(jié)點(diǎn)來看，器官芯片究竟走到了哪一步？未來又將如何影響人類與病毒、疾病的抗?fàn)帲?/p>

將人體器官 “搬運(yùn)” 到一顆芯片上

首先，和信息產(chǎn)業(yè)中的半導(dǎo)體芯片有很大不同，器官芯片強(qiáng)調(diào)的是在芯片上構(gòu)建的器官生理微系統(tǒng)。

這種組織器官模型不僅可在體外接近真實(shí)地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動，還可能使研究人員以前所未有的方式來見證和研究機(jī)體的各種生物學(xué)行為，預(yù)測人體對藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，在了解新藥靶標(biāo)的生物機(jī)制、為疾病的研究提供新的視角、預(yù)測新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)、減少動物試驗(yàn)、個(gè)性化醫(yī)療的應(yīng)用等具有廣泛應(yīng)用價(jià)值。

（來源：www.medgadget.com ）

科學(xué)家們最初嘗試在實(shí)驗(yàn)室中制造器官芯片，是為了研究人的發(fā)育過程，之后才演變成為將其用于驗(yàn)證藥物上。

在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)和評估過程中，最為廣泛使用的兩種實(shí)驗(yàn)平臺分別是體外細(xì)胞培養(yǎng)和動物實(shí)驗(yàn)。

然而這兩種平臺都各有局限：體外細(xì)胞模型具有通量高、成本低的優(yōu)勢，但是由于難以還原人體環(huán)境而影響其與臨床試驗(yàn)結(jié)果的一致性，而動物實(shí)驗(yàn)通量低、成本高，也不容易辨別并確定特定細(xì)胞種類或組織在某一生理或病理反應(yīng)中的作用，而且動物與人的種屬差異也可能帶來與臨床試驗(yàn)結(jié)果的不一致。

例如在這次的新冠病毒疫情中，部分國內(nèi)專家在某些藥物經(jīng)過了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，就宣稱該藥物對新冠病毒有效，后遭到輿論批判稱僅以細(xì)胞實(shí)驗(yàn)支撐藥物有效性是非常薄弱的。

“如果器官芯片成熟之后，新藥在器官芯片上進(jìn)行的有效性和安全性的篩選和驗(yàn)證會比細(xì)胞模型有說服力，而且能部分替代動物實(shí)驗(yàn)，縮短藥物臨床前研究的過程”，對于類器官芯片在整個(gè)新藥研發(fā)價(jià)值鏈上的位置，清華大學(xué)梁瓊麟教授在接受 DeepTech 采訪時(shí)如此解釋道。他的團(tuán)隊(duì)正致力于組織器官芯片、單細(xì)胞亞細(xì)胞分析芯片及臨床組學(xué)分析與生物標(biāo)志物檢測的微流控芯片系統(tǒng)研制，已經(jīng)發(fā)明和報(bào)道了肝、腎、血管、腸等器官芯片成果。

梁瓊麟表示，在未來的藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)中，器官芯片可望替代體外細(xì)胞模型應(yīng)用于高通量的藥物有效性和安全性評價(jià)，雖然作為一個(gè)體外模型，它不能完全替代動物實(shí)驗(yàn)，但是器官芯片還有一個(gè)優(yōu)勢在于構(gòu)建它的細(xì)胞可直接來源于人，因此可以避免動物與人的種屬差異。

圖丨 Lung-on-a-chip 演示圖（來源：Wyss）

新冠特效藥研發(fā)能否受益于此？

那么，回到當(dāng)下可能最為緊迫的問題，這項(xiàng)技術(shù)能否直接推動這次的新冠藥物研發(fā)潮？

我們已經(jīng)知道的是，新冠病毒能夠通過鼻腔和口腔進(jìn)入到人體咽喉部，進(jìn)一步蔓延到氣管及支氣管，進(jìn)而侵染肺泡，造成肺部組織大面積感染。由于肺泡是病毒感染宿主的“主戰(zhàn)場”，因而對肺泡部位感染免疫機(jī)制的研究，是抗病毒研究的重中之重。

理論而言，通過體外構(gòu)建氣 – 液界面細(xì)胞培養(yǎng)模型來模擬體內(nèi)肺泡結(jié)構(gòu)的微環(huán)鏡，可以研究新冠病毒在肺泡中的侵染狀況以及快速有效地探索后續(xù)治療方法。而且肺器官芯片也已經(jīng)有了比較豐富的研究，似乎可為這次疫情直接助力。

（來源：Wyss）

但實(shí)際不然。這也與器官芯片技術(shù)現(xiàn)所處發(fā)展階段和研發(fā)模式有關(guān)。

據(jù)梁瓊麟介紹，這個(gè)領(lǐng)域仍以高校研究機(jī)構(gòu)為主導(dǎo)力量，缺乏商品化的、通用型的器官芯片產(chǎn)品。

現(xiàn)在的器官芯片主要處于基礎(chǔ)研究階段，共性關(guān)鍵技術(shù)方面取得了重要進(jìn)展，但是并不是說能夠全方位重構(gòu)一個(gè)真實(shí)的體外器官，當(dāng)然也不一定需要，而是基于特定需求（目標(biāo)）的模型設(shè)計(jì)。梁瓊麟分析稱，就抗新冠病毒藥物篩選來說，如果要開發(fā)器官芯片模型，那么首先需要明確研究者是關(guān)注新冠病毒侵襲人體過程，還是體內(nèi)復(fù)制及傳播過程？藥物作用方式是關(guān)注直接殺死病毒，還是增強(qiáng)人體免疫？藥物活性是關(guān)注對肺功能的改善，還是對其它器官的毒性？這些關(guān)注點(diǎn)的不同就會要求設(shè)計(jì)不同的器官芯片。

現(xiàn)階段來說，針對新冠病毒并沒有現(xiàn)成的模型，對特定疾病的藥物篩選需要從模型的設(shè)計(jì)和優(yōu)化上繼續(xù)努力。

以哈佛 Wyss 研究所為例，Ingber 教授團(tuán)隊(duì)模擬的是肺氣腫的肺泡細(xì)胞和血管細(xì)胞的氣體交換過程，這與新冠病毒入侵的模型是不同的，所以不能直接使用。另外，“具體到抗病毒藥物研究，出于生物安全性考慮，如果器官芯片上要引入病毒的話則一般實(shí)驗(yàn)室做不了”，梁瓊麟說。

（來源：Wyss）

但梁瓊麟認(rèn)為，理論上這種技術(shù)在新冠藥物研發(fā)上有著很好的應(yīng)用前景。

他提到，類器官芯片技術(shù)現(xiàn)在更新速度非?？?，從最開始做最基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)，然后實(shí)現(xiàn)其具體功能，到各個(gè)團(tuán)隊(duì)的合作，將這些研究成果結(jié)合起來最終成為高集成度的器官芯片，都取得了一些進(jìn)展。

而對于器官芯片未來的迷人想象，就包括這種從 Organ-on-a-chip 走向 Human-on-a-chip 的演進(jìn)。

未來：human-on-a-chip

從跳動的心臟、會呼吸的肺，到腎臟，甚至是女性生殖系統(tǒng)，科學(xué)家們已經(jīng)為很多器官創(chuàng)建了芯片模型，挑戰(zhàn)將其組合或者制作出更復(fù)雜的集群，是自然而然的事情。盡管與人體部位相比，這些器件看起來還是更接近于計(jì)算機(jī)組件。

圖丨 EVATAR 是一款口袋大小的女性生殖系統(tǒng)模型，血樣流體（藍(lán)色）將流經(jīng)含有微型器官的孔，流經(jīng)細(xì)胞的藍(lán)色的血樣流體內(nèi)包含 5 種迷你器官：輸卵管、子宮、陰道、卵巢和肝臟（來源：Northwestern University）

上文出現(xiàn)過的哈佛 Wyss 實(shí)驗(yàn)室就在朝著這個(gè)方向前行。

這個(gè)團(tuán)隊(duì)曾在 2010 年制造出全球首款肺芯片，首次在芯片中模擬了氣管表皮細(xì)胞的微環(huán)境。在當(dāng)時(shí)的研究中，他們在一層通透性膜上層培養(yǎng)了一層肺部氣管中的表皮細(xì)胞，在下層則培養(yǎng)了一層血管表皮細(xì)胞。通透膜的上層空間被通入空氣，模擬氣管內(nèi)腔；通透膜的下層則通入液體，模擬人體血液環(huán)境。這個(gè)管道的兩側(cè)還有兩個(gè)管道，可利用氣壓模擬呼吸循環(huán)中肺腑張力和液體壓力的變化。使用這個(gè)肺部芯片，研究人員展示了在氣管缺少表面活性劑的情況下，氣管表皮細(xì)胞受到的影響。

圖丨 Interrogator 結(jié)構(gòu)圖 （來源：Wyss）

今年 3 月，Wyss 實(shí)驗(yàn)室在 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表兩篇論文，介紹了一種將 10 個(gè)人體器官芯片集成至一個(gè)自動化系統(tǒng) Interrogator 中，用以模擬研究藥物在人體內(nèi)的工作方式，檢驗(yàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)工作是團(tuán)隊(duì)在 2010 年打造出第一塊 “肺芯片” 之后，又耗時(shí) 8 年多將包括肺、腸、心臟、腎臟、肝臟等 10 個(gè)不同的器官芯片完整集合至 Interrogator 系統(tǒng)中，該系統(tǒng)能維持芯片功能 3 周。在兩項(xiàng)藥物實(shí)驗(yàn)中，系統(tǒng)的模擬效果與之前在患者身上測得的情況非常接近，證明它是一個(gè)準(zhǔn)確可靠、可用于臨床前測試的模型。

從這個(gè)實(shí)驗(yàn)室中也走出了一家頗受業(yè)內(nèi)關(guān)注的新創(chuàng)公司 Emulate，也是全球類器官芯片從實(shí)驗(yàn)室邁向商業(yè)化的先驅(qū)者之一。

（來源：Emulate）

2012 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國食品和藥物管理局（FDA）和美國國防部高級研究計(jì)劃局（DARPA），投入了 7500 萬美元聯(lián)合發(fā)起 “Organs-on-chips” 的研發(fā)工作。Wyss 研究所拔得頭籌，Emulate 由此孵化而來，希望能夠憑借其器官芯片技術(shù)變革動輒需要 8~12 年，耗費(fèi)數(shù)十億美元的新藥研發(fā)過程。

根據(jù)公開報(bào)道，目前 Emulate 經(jīng)歷了三輪融資合計(jì)兩億美元，即將登陸納斯達(dá)克。

Emulate 團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已經(jīng)推出了肺、腸、肝、腎的芯片，以及皮膚、眼睛、和血腦屏障系統(tǒng)。但這個(gè)團(tuán)隊(duì)還有著更大的野心：他們正在推進(jìn)一項(xiàng)大膽的人體研究計(jì)劃，要為個(gè)人定制器官芯片，或徹底改變我們了解和治療自己身體的方式。

與此同時(shí)，藥廠也開始入場，成為這個(gè)領(lǐng)域中另一股推動力量。

制藥巨頭強(qiáng)生公司就計(jì)劃利用 Emulate 的人體血栓仿真芯片系統(tǒng)進(jìn)行藥物試驗(yàn)，并利用肝芯片測試藥物的肝毒性。FDA 也曾宣布，將和 Emulate 合作，引入這項(xiàng)技術(shù)研究食品，化妝品或膳食補(bǔ)充劑中潛在的化學(xué)和生物毒性。

當(dāng)然，最直接的表現(xiàn)是，全球范圍內(nèi)已有越來越多的經(jīng)費(fèi)涌入這一領(lǐng)域。

一方面，該領(lǐng)域的研發(fā)機(jī)構(gòu)獲得了巨額的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。例如美國國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）就已投入大量資金，資助了 11 款人體器官芯片系統(tǒng)的開發(fā)。

另一方面，2012 年開始，相關(guān)的創(chuàng)業(yè)公司也已經(jīng)從投資方募集超過 8000 萬美元的資金，并且不斷擴(kuò)充其客戶名單，展現(xiàn)出這個(gè)新興市場的生命力。

荷蘭 Mimetas 公司是歐洲最具代表性的器官芯片研發(fā)制造商，該公司已經(jīng)與多個(gè)全球 TOP20 的藥企合作，正在探索在中國市場的商業(yè)化。此外，英國 CN Bio Innovations 公司也在今年 3 月宣布了由中信證券領(lǐng)投的最新一輪 798 萬歐元投資，并曾在 2019 年 3 月宣布獲得麻省理工學(xué)院的器官芯片系統(tǒng)的獨(dú)家技術(shù)專利許可，這個(gè)系統(tǒng)可用于連接多達(dá) 10 個(gè)器官的人體組織。

在國內(nèi)，第一個(gè)器官芯片項(xiàng)目于 2013 年獲得 “重大新藥創(chuàng)制” 國家重大科技專項(xiàng)立項(xiàng)資助，由清華大學(xué)聯(lián)合中科院大連化物所等一批重點(diǎn)高校和科研機(jī)構(gòu)承擔(dān)，推動我國的器官芯片研究與開發(fā)取得重要進(jìn)展。一家名為大橡科技的創(chuàng)企則是在去年 11 月獲得了包括藥明康德在內(nèi)的千萬元天使輪融資。

（來源：Wyss）

器官芯片作為一種“可能改變未來的顛覆性技術(shù)”，其研究方興未艾。但總體來看，器官芯片整體尚處于基礎(chǔ)研究階段，真正在藥物研發(fā)上應(yīng)用的目前還比較少。

梁瓊麟也表示，器官芯片的批量制造和批間一致性（重現(xiàn)性）是現(xiàn)階段市場化的最大挑戰(zhàn)。

正如上文所言，器官芯片研究主要集中在高校實(shí)驗(yàn)室，而實(shí)驗(yàn)室的研究產(chǎn)物，往往針對非常具體的某個(gè)局部問題，缺乏系統(tǒng)層面的通用性，在商業(yè)化強(qiáng)調(diào)的可大規(guī)模生產(chǎn)和使用上仍有欠缺，而現(xiàn)階段我國高校的研究開發(fā)與市場需求又存在脫節(jié)的現(xiàn)象，因此該技術(shù)的商業(yè)化部分還需要更多初創(chuàng)企業(yè)和大藥企加入其中去推動，尤其對于國內(nèi)近年來希望真正地打造創(chuàng)新藥研發(fā)的生態(tài)，長期來看，類似于器官芯片這樣的新興前沿技術(shù)應(yīng)得到更多布局。

來源：麻省理工科技評論