腎癌（RCC）是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。目前早期腎癌仍主張手術(shù)治療，但晚期腎癌患者則以藥物治療為主。近十幾年來，隨著對RCC的進(jìn)一步了解，小分子靶向藥物治療已逐步取代了以往的細(xì)胞療法。針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及免疫檢查點(diǎn)等靶點(diǎn)的新藥相繼問世，為晚期腎癌患者帶來了顯著的生存獲益。

近幾年來，在腎癌治療領(lǐng)域，隨著一系列關(guān)于免疫治療用于晚期腎癌的臨床研究相繼揭曉，晚期腎癌逐步進(jìn)入免疫治療時代下，靶向藥物的選擇該如何優(yōu)化？為了讓大家有一個更清晰的認(rèn)識，本綜述主要通過回顧腎癌分子靶向治療的研究進(jìn)展及應(yīng)用現(xiàn)狀作如下概述。

腎癌的那些事

腎細(xì)胞癌（renalcell carcinoma，RCC，簡稱腎癌）是一個非常狹窄的治療領(lǐng)域，曾經(jīng)都以罕見病來對待，很多人都覺得陌生，比起肺癌、胃癌、肝癌等經(jīng)常在新聞里見到的癌癥，腎癌出現(xiàn)在人們視野里的頻率很低，國內(nèi)關(guān)于腎癌的宣傳資料比較少。但是，國內(nèi)的腎癌患者一點(diǎn)也不少。

盡管腎癌一直“低調(diào)”而“神秘”，但它卻是全球十大癌癥殺手之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球腎癌發(fā)病率占全身性腫瘤的2%～3%。在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，其發(fā)病率僅次于膀胱癌，且呈逐年上升趨勢。腎癌的發(fā)病率隨年齡增大而升高，高發(fā)年齡在40～55歲。與其他癌癥不同，腎癌有個明顯的發(fā)病特點(diǎn)，就是“偏愛”男性，男性腎癌發(fā)病率就是女性的2-3倍。

此外，腎癌發(fā)病率有明顯的國際差異，歐美國家明顯高于亞洲國家，日本、印度等國的發(fā)病率較低，城市發(fā)病率高于農(nóng)村。與其他國家和地區(qū)相比，我國腎癌發(fā)病率高于發(fā)展中國家，低于全球和發(fā)達(dá)國家平均水平。

根據(jù)《2014中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》，結(jié)合2014年全國腫瘤登記地區(qū)分城鄉(xiāng)和年齡別的腎癌發(fā)病率、死亡率，估計全國2014年腎癌發(fā)病和死亡情況。從圖一、二可見，城市男性為重點(diǎn)防控對象。

腎癌是哪些原因引起的?

與大多數(shù)癌癥相同，腎癌是由體內(nèi)隨時間積累的突變引起的，多見于40歲以上的成年人。腎癌的發(fā)生與以下的危險因素可能有關(guān)：

1.吸煙：吸煙使患腎癌的風(fēng)險倍增。煙草中的有害物質(zhì)會進(jìn)入血液循環(huán)，可能會引起腎癌、膀胱癌等泌尿系統(tǒng)的癌癥。在任何時間、任何年齡戒煙都是有益的，戒煙永遠(yuǎn)不會太遲。

2.性別：男性患腎癌的可能性是女性的兩倍。

3.肥胖：超重或肥胖會導(dǎo)致腎癌發(fā)病的風(fēng)險增加。

4.高血壓：高血壓被認(rèn)為是腎癌的危險因素。

5.有毒化合物的職業(yè)暴露：經(jīng)常接觸某些化學(xué)物質(zhì)會增加罹患腎癌的風(fēng)險。這些物質(zhì)包括石棉、鉛、鎘、干洗溶劑、除草劑、苯或有機(jī)溶劑和石油制品，同時，從事鋼鐵行業(yè)的人員也有較高的風(fēng)險。

6.長期透析和獲得性腎囊腫：長時間透析治療可能會導(dǎo)致腎囊腫，囊腫的內(nèi)壁細(xì)胞可能發(fā)展成腎癌。

腎細(xì)胞癌的組織病理學(xué)類型

根據(jù)顯微鏡下的癌細(xì)胞的外觀（癌癥的“組織學(xué)”），可以將腎癌細(xì)分為幾種不同的“類別”或“亞型”。腎癌的類型通常對手術(shù)并不是很重要，但是如果之后需要更多的治療，腎癌的類型是很重要的。最常見的組織學(xué)類型是：

1. 透明細(xì)胞癌(clearcell renal cell carcinoma，ccRCC)：腎癌最常見的類型，約占腎細(xì)胞癌患者的 75%。

2. 乳頭狀細(xì)胞癌(papillaryrenal cell carcinoma，PRCC)：約 10% ～ 15% 的患者患有這種類型的腎癌。

3. 嫌色細(xì)胞癌(chromophoberenal cell carcinoma，ChRCC)占5%：約占腎癌患者的 5%。

4. 其他罕見類型：約 5% 患者患其他罕見的腎癌。

發(fā)病機(jī)制

腎癌與林島綜合征（Von Hippel-Lindau Syndrome，又稱VHF）基因突變有關(guān)，超過80%透明細(xì)胞腎癌存在VHL基因改變，包括突變、甲基化、或失活。

1.低氧誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的形成，刺激的VEGF的釋放。

2.正常細(xì)胞中，VEGF受VHL蛋白調(diào)節(jié)，但腎癌患者中VHL蛋白表達(dá)異常；在常氧狀態(tài)下，HIF聚集，上調(diào)HIF誘導(dǎo)基因（VEFG、PDGF、FGF、TGF等）轉(zhuǎn)錄。

3.VEGF作用于VEGFR，VEGFR穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域并促使二聚化與自磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成等。

腎癌靶向治療

和許多癌癥一樣，早期腎癌的治療效果比較好，一般采用手術(shù)治療，治愈的幾乎很大，但是由于腎臟的強(qiáng)大功能，腎癌早期導(dǎo)致的腎臟局部病變，不會凸顯出來，因?yàn)槟I臟會調(diào)動其他部位的組織來執(zhí)行這部分喪失的功能，從而使得患者感覺不到身體有任何的異樣，患者大多已發(fā)生轉(zhuǎn)移或發(fā)展至晚期才被確診。

手術(shù)切除仍是臨床局限性腎細(xì)胞癌的有效治療手段，腎細(xì)胞癌患者的5年生存率為Ⅰ期96%，Ⅱ期82%，Ⅲ期64%，Ⅳ期23%。其中乳頭狀腎細(xì)胞癌5年生存率為49%～84%，腫瘤分級、分期和有無肉瘤樣去分化結(jié)構(gòu)均與預(yù)后有關(guān)。嫌色細(xì)胞癌發(fā)生率約5%，出現(xiàn)肉瘤樣結(jié)構(gòu)的腫瘤具有侵襲性，可發(fā)生轉(zhuǎn)移。集合管癌占腎癌的不到1%，集合管癌預(yù)后差，多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時已有轉(zhuǎn)移。約2/3患者在診斷后2年內(nèi)死亡。

近十幾年來對轉(zhuǎn)移性腎癌( metastatic real cellcarcinoma，mRCC) 的治療經(jīng)歷了很大的轉(zhuǎn)型（如圖四）。曾經(jīng)使用傳統(tǒng)的化療藥物如長春花堿( vinblastine) 、吉西他濱( gemcitabine) 和氟嘧啶( fluoropyrimidine)等對 mRCC 進(jìn)行治療，可是由于腎癌對化療藥物不敏感，治療效果不理想。隨著免疫治療的出現(xiàn)，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素 2( interleukin – 2) 和干擾素-α( inreferon -α) 就已用于腎癌的全身性治療。免疫治療雖比化療效果好些，但療效還是不夠理想，主要是大部分病人對這類免疫治療不敏感。

隨著腎癌的分子生物學(xué)研究深入，已發(fā)現(xiàn)了一些與腎癌相關(guān)的病理機(jī)制。目前，腎癌分子靶向治療多針對腫瘤相關(guān)信號傳導(dǎo)通路來抑制腫瘤的生長。已獲批的分子靶向藥物可分為三種（如圖五）：①上游靶向腫瘤內(nèi)mTOR的抑制劑；②中間環(huán)節(jié)靶向腫瘤細(xì)胞分泌的 VEGF-A的單克隆抗體；③下游靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞上受體VEGFR/PDGFR等酪氨酸激酶抑制劑。

當(dāng)下，治療方案是時下火熱的免疫療法。2015年nivolumab獲批療RCC，該類療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗癌癥，nivolumab是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過阻斷PD-1信號通路使癌細(xì)胞死亡，而PD-1蛋白可阻斷人體免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的攻擊。以上靶向藥物改善了腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，延長了患者的生命，這些藥物可以通過下表一覽概況（如表1）。

表1：目前上市的腎癌靶向藥物

索拉非尼（多吉美）

回顧歷史，2005年上市，索拉非尼開啟了腎癌的靶向時代， 2006 年，作為進(jìn)入中國市場的第一個腎癌分子靶向藥物，多吉美（索拉非尼）開啟了晚期腎癌靶向治療的大門。在 2008 年和 2017 年，索拉非尼又先后在中國獲批了肝癌和甲狀腺癌適應(yīng)癥，成為中國肝癌和甲狀腺癌的靶向先驅(qū)。2017 年 7 月 19 日，納入國家醫(yī)保，（12180（自費(fèi)）/盒；1827（醫(yī)保）/盒），這一舉措不僅能減輕患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還為患者帶來更多的生存獲益。

2008年，中國IIT研究已顯示，索拉非尼治療中國患者的臨床獲益率達(dá)到84.21%，與TARGET研究的84%高度一致；中位PFS和OS分別達(dá)到11個月和24個月，均較TARGET研究數(shù)據(jù)有明顯延長。

此外，在臨床實(shí)踐中，截至2010年12月中華慈善總會數(shù)據(jù)，針對1269例獲索拉非尼慈善贈藥者的分析顯示，中位索拉非尼用藥時間為18.47個月，緩解率為21.82%，中位PFS達(dá)到17.63個月，較TARGET研究的5.5個月更長（表）。同時，該研究還提示，索拉非尼對晚期腎癌患者的緩解率不受年齡（≥65歲或＜65歲）和組織學(xué)類型（透明細(xì)胞癌或非透明細(xì)胞癌）影響，對治療首次出現(xiàn)進(jìn)展的情況，采用索拉非尼加量治療可使73.44%的患者再次獲得疾病控制。

2013年TIVO-1 研究是截止目前最大型的索拉非尼一線治療晚期腎癌的多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床研究，共入組 517 例晚期腎癌患者，對比了 Tivozanib 和索拉非尼在治療晚期腎癌中的有效性和耐受性。其結(jié)果顯示，索拉非尼一線治療晚期腎癌患者生存獲益顯著，無進(jìn)展生存期（PFS）約 9.1 個月，總生存期（OS）長達(dá) 29.3 個月。安全性方面，索拉非尼不良反應(yīng)易于管理，耐受性較好，骨髓抑制和肝臟毒性發(fā)生率較低。亞洲人群應(yīng)用索拉非尼的數(shù)據(jù)與全球研究結(jié)果基本一致。

阿西替尼（英立達(dá)）

阿昔替尼由輝瑞公司研發(fā)， 2012年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，于2015年4月29日獲得中國CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為Inlyta?，中文名為英立達(dá)。阿西替尼在中國獲批用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）的成人患者。

2015年新版NCCN腎癌指南將阿西替尼作為晚期透明細(xì)胞型腎癌的一線治療推薦。Rini和Motzer分別于2011年和2013年比較阿西替尼和索拉菲尼對已接受過一個或更多治療方案的患者的治療結(jié)果。

發(fā)現(xiàn)治療組整體中位PFS較對照組有明顯的提高，數(shù)據(jù)顯示英立達(dá)?顯著延長無進(jìn)展生存(PFS)[HR=0.665，95%CI：0.544-0.812，P<0.0001]，中位PFS 為6.7個月(95% CI：6.3-8.6)，而接受索拉非尼的患者的中位 PFS為4.7個月(95% CI：4.6-5.6)，與索拉非尼相比，英立達(dá)?使中位PFS 延長 43%，Motzer等2013年發(fā)表的總生存期相近，阿西替尼20.1個月，索拉非尼19.2個月，HR0.969。

舒尼替尼（索坦）

Sutent(索坦，舒尼替尼)是一種口服多激酶抑制劑，于2006年獲美國FDA批準(zhǔn)治療晚期腎細(xì)胞癌。目前，Sutent已獲全球119個國家批準(zhǔn)。在臨床上，Sutent一直被用作晚期腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物，截至目前，全球已超過25萬例患者接受了Sutent治療。

在美國，Sutent是獲批治療晚期腎細(xì)胞癌的口服類藥物中最常處方的藥物。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)舒尼替尼用于腎細(xì)胞癌腎切除術(shù)后存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療。這一批準(zhǔn)是基于S-TRAC研究結(jié)果，S-TRAC 研究和既往ASSURE 研究一樣，均為雙盲、隨機(jī)、對照 III 期研究，都納入了局部切除且伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 RCC 患者，比較了靶向藥物（舒尼替尼、索拉非尼）用于腎癌術(shù)后輔助治療的有效性和安全性。

主要研究終點(diǎn)為無病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)為OS，安全性和生活質(zhì)量。在主要終點(diǎn)上，ASSURE研究顯示舒尼替尼、索拉非尼相比安慰劑不能改善 DFS（5.8：6.1：6.6 年）。S-TRAC研究則發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼相比安慰劑顯著改善 DFS（6.8：5.6 年）。

SUTENT 處方信息包括一項(xiàng)肝毒性的黑框警告，同時需要注意一下安全事項(xiàng)及警告：心血管事件；QT 間期延長和扭轉(zhuǎn)性心動過速；高血壓；出血、內(nèi)臟穿孔；腫瘤溶解綜合征（TLS）；血栓性微血管病（TMA）；蛋白尿；皮膚毒性；甲狀腺功能異常；低血糖、顎骨壞死、傷口愈合與胚胎胎兒毒性。

樂伐替尼（樂衛(wèi)瑪）

樂伐替尼獲批治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌是根據(jù)一項(xiàng)2期臨床研究結(jié)果，該研究顯示樂伐替尼與依維莫司聯(lián)合治療與依維莫司單藥治療相比，能改善無進(jìn)展生存、客觀反應(yīng)率和總生存。樂伐替尼與依維莫司聯(lián)合是過去10年里首個酪氨酸激酶抑制劑與mTOR抑制劑聯(lián)合方案治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌獲得成功的方案。在 153 例接受過一次 VEGF 靶向治療的晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要的研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期，其次為總存活率、客觀反應(yīng)率以及安全性。

上面這個表格是官方臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中，樂伐替尼和依維莫司聯(lián)用對于晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者的無進(jìn)展生存期達(dá)到了14.6個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一使用樂伐替尼或者依維莫司的數(shù)據(jù)。另外，總生存期也達(dá)到了25.5個月。已發(fā)布的索拉非尼數(shù)據(jù)，樂伐替尼聯(lián)合依維莫司比索拉非尼的療效也好很多[2]。

培唑帕尼（維全特）

培唑帕尼作為國內(nèi)外指南推薦的晚期腎癌一線治療用藥，VEG105192、COMPARZ、PISCES等一系列研究證實(shí)了其良好的療效和安全性。其在臨床應(yīng)用中顯著縮瘤的同時，使患者獲得了良好的生活質(zhì)量，成為醫(yī)生和患者的偏愛之選。

1. VEG105192是培唑帕尼對比安慰劑的第一個III期研究，435例晚期腎癌患者以2:1隨機(jī)分組至培唑帕尼組或安慰劑組。結(jié)果顯示，培唑帕尼組v.s.安慰劑組PFS為9.2個月v.s.4.2個月；ORR為30%v.s.3%。而對于未經(jīng)過系統(tǒng)治療的晚期腎細(xì)胞癌患者亞組，PFS則達(dá)到了11個月v.s.2.8個月。培唑帕尼可以顯著改善患者PFS且可耐受。

2. COMPARZ研究，是培唑帕尼與舒尼替尼的頭對頭大型國際多中心III期臨床試驗(yàn)，共入組1110例受試者，這也是目前唯一一個比較一線治療晚期腎癌的TKI藥物療效的臨床試驗(yàn)。研究顯示，晚期腎癌患者接受培唑帕尼不僅僅在PFS及OS等療效指標(biāo)與舒尼替尼相當(dāng)（培唑帕尼組v.s.舒尼替尼組中位PFS為8.4個月v.s.9.5個月；OS為28.3個月v.s.29.1個月；ORR為31%v.s.25%），而且克服了較以往靶向藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，給患者帶來更好的生活質(zhì)量。另外，必須指出的是，在COMPARZ China（207例患者來自中國大陸）中顯示，在中國人群中，培唑帕尼腫瘤緩解率達(dá)35%，顯著高于舒尼替尼的20%。

3. PISCES研究主要是評估患者和醫(yī)生對于培唑帕尼和舒尼替尼的選擇傾向性。研究結(jié)果表明大部分患者與醫(yī)生都傾向于選擇培唑帕尼。其中，患者偏好培唑帕尼是因?yàn)樗牟涣挤磻?yīng)較輕，生活質(zhì)量更佳，相對容易接受；醫(yī)生偏好培唑帕尼是因?yàn)樵撍幍腜FS、OS并不劣效于舒尼替尼，且其不良反應(yīng)相對較輕，患者容易管理。該研究與傳統(tǒng)的基于生存、不良反應(yīng)的臨床試驗(yàn)有所不同，更能從生活質(zhì)量方面說明培唑帕尼優(yōu)于舒尼替尼。

卡博替尼

卡博替尼是由Exelixis 生物制藥公司研發(fā)的一種喹啉類化合物，2012 年 11 月 29 日，被 FDA 批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。2016 年 4月 25 日FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療既往接受過抗血管生成治療的晚期晚期腎癌（RCC）患者。2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于晚期腎癌一線治療。

卡博替尼作為新型分子靶向抗癌藥物在晚期腎癌患者的臨床應(yīng)用中獲得良好的療效：用臨床常用藥依維莫司為對照組，卡博替尼可使患者總生存期延長 26.7%，無進(jìn)展生存期延長 94.7% [3]。用一線治療藥物舒尼替尼作為對照組，卡博替尼可使患者的總生存期延長 25.5% [4]。由此可見，卡博替尼對晚期腎癌患者的治療表現(xiàn)出更好的臨床效果。

tivozanib ?

靶向抗癌藥Fotivda（tivozanib）治療腎細(xì)胞癌（RCC）的III期臨床研究TIVO-3的積極頂線數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對照、多中心、開放標(biāo)簽研究，在351例高度難治性晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者中開展，評估了Fotivda相對于索拉非尼的療效和安全性。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與索拉非尼治療組相比，F(xiàn)otivda治療組中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長44%（5.6個月 vs 3.9個月）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低26%（HR=0.74，p=0.02）。

安全性方面，該研究中Fotivda的耐受性良好，3級或更高級別的不良反應(yīng)與之前研究中觀察到的一致。Fotivda治療組報告的較少但嚴(yán)重的不良事件為血栓事件，與先前的研究中觀察到的相似。Fotivda治療組最常見的不良事件為高血壓，這是已知反映VEGF通路被有效抑制的一種不良事件[5]。

依維莫司

依維莫司（Everolimus、飛尼妥、Afinitor、EVERTOR）是西羅莫司的衍生物，是一種口服的雷帕霉素(mTOR)抑制劑。雷帕霉素是一種蘇氨酸蛋白激酶，位于PI3K/AKT通路下游。依維莫司與細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白（FKBP-12）結(jié)合后再與mTOR復(fù)合物1(mTORC1)結(jié)合形成抑制復(fù)合物，從而抑制mTOR激酶活性。依維莫司用于VEGFR抑制劑治療無效的晚期腎細(xì)胞癌患者，能有效的阻斷腫瘤的生長，顯著改善患者的生存期。

Temsirolimus（替西羅莫司）

替西羅莫司( Temsirolimus)是一種雷帕霉素( rapamycin) 的衍生物，是一類哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白( mamma-lian target of rapamycin m TOR) 的抑制劑。2007 年5 月 FDA 批準(zhǔn)了替西羅莫司用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，坦斯莫司最初是在對有轉(zhuǎn)移性腎癌病人進(jìn)行一次二期臨床試驗(yàn)中得到重視的［6］。

這次臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)坦斯莫司治療后的病人其總體生存期比預(yù)期的要好，從而對其進(jìn)行了進(jìn)一步的三期臨床試驗(yàn)。在第三期臨床試驗(yàn)中，將 626 名預(yù)后差的腎癌病人隨機(jī)分成 3 組，1 組進(jìn)行坦斯莫司治療，靜脈滴注( IV) 25 mg，每周 1 次。第 2 組病人采用干擾素 α( INF-α) 治療，1800 萬單位，每周 3 次。第 3組病人同時滴注 15 mg 坦斯莫司( 每周 1 次) 和1800 萬單位的INF-α ( 每周 3 次)。

結(jié)果表明，單一的坦斯莫司治療，其總體生存期要比單一的 INF -α治療的長( 10.9 月對 7.3 月，對數(shù)秩檢測，P <0.008) 。坦斯莫司治療的目標(biāo)響應(yīng)率(objective response rate) 為 8.6% ，而INF-α為4.8% ，其差別沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。而單一坦斯莫司治療的中值 PFS 為 3.8月，INF-α 治療的為1.9 月。

機(jī)遇和挑戰(zhàn)

2005年以來，越來越多的分子靶向藥物被開發(fā)，大量的臨床試驗(yàn)觀察到分子靶向藥物可以提高患者的PFS和OS，其副作用比細(xì)胞因子療法要小得多，且患者的生活質(zhì)量也明顯優(yōu)于細(xì)胞因子治療。分子靶向藥物的使用給很多RCC患者帶來了希望，但也出現(xiàn)了以下問題：

⑴ 分子靶向藥物的ORR不高，并非所有患者都能從中獲益；

⑵ 靶向藥物治療過程中仍會發(fā)生不良反應(yīng)，有些患者會因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥，降低了靶向藥物的療效，甚至?xí)l(fā)生不良反應(yīng)致死的情況；

⑶ 耐藥性是分子靶向藥物治療過程中最大的障礙，有26%的患者會發(fā)生原發(fā)耐藥，而且?guī)缀跛械幕颊咦罱K都會發(fā)展為繼發(fā)性耐藥。

由于腎癌的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，單一靶向藥物客觀有效率低且總生存改善有限，如何通過基因檢測和分子標(biāo)記物篩選出靶向治療敏感的病例、如何與其他靶向藥物進(jìn)行有效的聯(lián)合等都是值得研究和亟待解決的問題。

相信分子靶向治療的深入研究將為晚期腎癌患者帶來更多的希望。希望有更多人參與其中，眾志成城，共克維艱，提高全球腎癌患者的生存和預(yù)后。

來源：藥事縱橫