自2011年首款免疫檢查點抑制劑問世以來，黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等多種癌癥的患者獲得了生的希望，顯著提高生存率。遺憾的是，這類免疫治療并不是對所有癌癥患者都有效。以乳腺癌為例，有研究估計，使用免疫檢查點抑制劑藥物，只有5%~30%的患者從中受益。

很多科學家都想知道為什么大部分患者對免疫療法沒有反應。“是什么阻止了免疫系統(tǒng)識別并攻擊腫瘤？理解這一點是為所有癌癥患者找到治療方法的第一步?！泵绹鳩red Hutchinson癌癥研究中心的Robert Bradley博士認為。

就在最近，Bradley博士與同事Stephen Tapscott博士合作領(lǐng)導的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個基因，可能為這個問題找到了一部分答案。針對這個名為DUX4的基因，或許可以幫更多癌癥患者受惠于免疫檢查點抑制劑的治療。該研究最近發(fā)表于《細胞》子刊Developmental Cell。

為了尋找可能影響癌癥免疫應答的腫瘤相關(guān)基因，Bradley博士的研究小組檢查了近萬例腫瘤樣本的基因表達譜。這些病例涵蓋33種癌癥，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和胃癌等實體瘤。在其中26種不同組織類型的癌癥中，研究人員找到了與癌癥高度相關(guān)的幾個基因。

這其中，DUX4基因引起了研究者的注意，過去沒有人把這個基因和癌癥聯(lián)系在一起。

▲DUX4蛋白在各種組織類型的癌癥中特異性表達（圖片來源：參考資料[1]）

Tapscott博士過去一直在研究DUX4蛋白，他知道DUX4作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎早期發(fā)育階段驅(qū)動基因表達。而在成人的體細胞中，正常情況下DUX4應該沉默。事實上，當基因突變導致肌肉細胞異常重啟DUX4，會讓人患上一種罕見疾病，被稱為面肩肱型革營養(yǎng)不良癥（簡稱FSHD）。

為什么DUX4會出現(xiàn)在那么多種類的癌細胞中？為了找出這個基因給了癌細胞什么好處，研究團隊做出了進一步探索。

▲本研究的主要作者：Stephen Tapscott博士、Amy Campbell博士、Guo-Liang Chew博士和Robert Bradley博士（圖片來源：Fred Hutchinson癌癥研究中心）

首先，研究者確認了在大多數(shù)癌細胞中，DUX4重新活躍起來，就像在早期胚胎發(fā)育時那樣激活了同樣的基因表達。

進一步探索DUX4與癌細胞免疫反應之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，相比沒有表達DUX4的癌細胞，在表達DUX4的腫瘤中，免疫細胞的殺傷活性減弱了。

為了找出原因，研究團隊把目光轉(zhuǎn)向了殺傷癌細胞的免疫T細胞。T細胞只能攻擊它們“看到”的東西。通過檢查其他細胞表面的蛋白片段（抗原肽），T細胞可以判斷是否需要發(fā)起攻擊。主要組織相容性復合物（MHC）I類分子就負責向T細胞呈遞這類抗原肽。

然而，當研究者在腫瘤細胞系中檢查MHC-I類分子的水平時，他們發(fā)現(xiàn)，DUX4表達水平高時，MHC-I水平降低?！癉UX4阻止了MHC呈遞抗原，于是癌細胞在免疫系統(tǒng)面前‘隱身’了。”Tapscott教授解釋。

▲DUX4與依賴MHC-1的抗原呈遞的關(guān)系示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

如此看來，一些患者對免疫檢查點抑制劑沒什么反應，會不會就是因為DUX4造成了癌細胞隱形呢？

為了檢驗這種關(guān)聯(lián)，研究人員查看了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者捐獻的組織樣本。這些患者都接受過免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體或PD-1抗體的治療。分析這些樣本中DUX4的表達水平后，果不其然，比起用藥后腫瘤縮小的患者，那些藥物似乎未起作用的患者體內(nèi)，DUX4轉(zhuǎn)錄活性更高。而且，腫瘤中沒有表達DUX4或表達水平低的患者，比DUX4水平較高的患者，無進展生存期和總生存期都更長！

▲DUX4表達水平高與檢查點抑制劑治療后的存活率顯著降低是相關(guān)的（圖片來源：參考資料[1]）

這個結(jié)果表明，或許可以通過檢查癌細胞中的DUX4，來識別免疫檢查點抑制劑可能對哪些患者不起作用，Bradley博士說。

而在Tapscott博士看來，他們正在針對罕見病FSHD開發(fā)的靶向DUX4的藥物，或許有可能在廣泛的癌癥治療中幫助改善免疫檢查點抑制劑的療效。據(jù)介紹，研究小組已經(jīng)開始在實驗室中測試這種藥物對癌細胞DUX4的有效性。

我們期待這項工作可以最終帶來DUX4靶向療法的發(fā)展，協(xié)助免疫療法造福更多的癌癥患者。

參考資料：

[1] Guo-Liang Chew et al., (2019) DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Development Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011

[2] New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. Retrieved Jul 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/fhcr-nri071119.php

[3] DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Retrieved Jul 24, 2019, from http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/07/dux4-immunotherapy-resistance.html

來源：學術(shù)經(jīng)緯