鼻咽癌在地理分布上呈現(xiàn)出明顯的地域聚集性特征，歐洲和非洲大部分地區(qū)鼻咽癌非常罕見(jiàn)，但東南亞、中國(guó)華南地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率卻明顯較高。其中，中國(guó)廣東地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率甚至是其它低發(fā)病率地區(qū)的20倍。因此，鼻咽癌也被稱為“廣東癌 ”，嚴(yán)重影響華南地區(qū)人民的生命健康。

Epstein-Barr病毒（EB病毒）是最早被鑒定的人類腫瘤病毒，EB病毒感染在世界范圍內(nèi)隨處可見(jiàn)，并與包括鼻咽癌在內(nèi)的多種癌癥相關(guān)。但鼻咽癌卻集中在以廣東省為主的華南地區(qū)，引發(fā)了越來(lái)越多的猜想，其中就包括EB病毒亞型與鼻咽癌的關(guān)系。已有報(bào)道證明EB病毒株分布具有地理特性。但究竟如何鑒別EB病毒高危亞型和低危亞型，研究界并無(wú)定論。

日前，中山大學(xué)腫瘤防治中心曾益新院士課題組和新加坡基因研究所劉建軍研究組、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所翟巍巍教授合作研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌的發(fā)生與存在于該區(qū)域的EB病毒高危亞型相關(guān)，BALF2_CCT亞型或是導(dǎo)致鼻咽癌高發(fā)的EB病毒高危亞型。相關(guān)研究結(jié)果，近日發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》雜志。

EB病毒是一種浪漫的病毒，主要通過(guò)口腔唾液等傳染，比如在親吻時(shí)傳播，又被稱為“親吻病毒”。因此，EB病毒感染普遍存在，全世界有九成以上的人類都感染過(guò)EB病毒。

不過(guò)，不用擔(dān)心，在大部分免疫力正常的人群中，EB病毒并不會(huì)引起臨床癥狀或疾病，EB病毒攜帶者也無(wú)需展開(kāi)針對(duì)性治療，做好定期體檢即可。

EB病毒又是一種頗有幾分俠義的病毒，極少恃強(qiáng)凌弱。嬰幼兒感染EB病毒的癥狀一般不明顯，并產(chǎn)生抗體；與之相對(duì)，青少年、成年人原發(fā)感染EB病毒卻叫苦不迭，伴有發(fā)熱，淋巴結(jié)、肝脾腫大等癥狀，恢復(fù)期較長(zhǎng)，幾周到幾個(gè)月不等。

恢復(fù)期過(guò)后，人體已經(jīng)恢復(fù)健康狀態(tài)，但EB病毒并未完全清除，病毒含量只是保持在較低水平，EB病毒潛伏在人體B細(xì)胞中，人類成為EB病毒的終生攜帶者。但是，在一部分鼻咽癌患者體內(nèi)，EB病毒會(huì)持續(xù)感染鼻咽上皮細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)EB病毒的DNA幾乎100%存在于鼻咽癌的原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移的病灶內(nèi)；另外，鼻咽癌病人血液中EB病毒DNA水平的濃度偏高，經(jīng)過(guò)有效治療后，其指數(shù)也會(huì)下降，因此，血漿EB病毒DNA對(duì)于已確診的鼻咽癌，是臨床上一種比較常見(jiàn)的鼻咽癌腫瘤標(biāo)記。

該論文第一作者徐淼介紹，EB病毒通常以無(wú)癥狀方式終身潛伏在宿主B細(xì)胞內(nèi)。相比B細(xì)胞，鼻咽癌上皮細(xì)胞并非EB病毒潛伏感染的正常宿主細(xì)胞。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮細(xì)胞的長(zhǎng)期潛伏感染，是導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生永生化癌變的關(guān)鍵因素之一。

鼻咽癌為何集中在以廣東省為主的華南地區(qū)？研究人員猜想，華南地區(qū)是否存在與鼻咽癌相關(guān)EB病毒高危亞型。

早期EB病毒基因組變異和分型的研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒株分布的確具有地理特性，比如Type2亞型分布于非洲局部地區(qū)，Type1亞型在全球廣泛分布。但受當(dāng)時(shí)測(cè)序方法和樣本量限制，后續(xù)的幾個(gè)全基因組研究缺乏鼻咽癌高發(fā)區(qū)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)實(shí)驗(yàn)，也未能鑒定或驗(yàn)證出與鼻咽癌的EB病毒高危亞型與低危亞型的關(guān)鍵序列。EB病毒分型與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性一直缺乏遺傳學(xué)證據(jù)。

徐淼舉例解釋，比如EB病毒傳統(tǒng)分型中LMP1-China1亞株不僅感染95%以上的鼻咽癌病人，也感染95%以上的中國(guó)人群，因此China1亞株與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)關(guān)系。

為了找到遺傳學(xué)證據(jù)，找出真正的潛伏者——EB病毒高危亞型，徐淼等研究人員系統(tǒng)收集了華南高發(fā)區(qū)和中國(guó)北方等低發(fā)區(qū)鼻咽癌和對(duì)照樣本，改進(jìn)了EB病毒全基因組捕獲測(cè)序技術(shù)，開(kāi)展了大樣本量的EB病毒基因組測(cè)序，完成了首例鼻咽癌和EB病毒全基因組關(guān)聯(lián)分析和驗(yàn)證工作。最終，將鼻咽癌EB病毒高危亞型標(biāo)志性位點(diǎn)鎖定于3個(gè)BALF2基因非同義變異位點(diǎn)，鑒定了鼻咽癌相關(guān)EB病毒高危亞型BALF2_CCT。

隨后，在廣東鼻咽癌高發(fā)區(qū)展開(kāi)流行病學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)，廣東地區(qū)超過(guò)80%的鼻咽癌病例感染了高危亞型BALF2_CCT，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相比低危亞型BALF2_ATC增加約11倍。

最后，研究人員結(jié)合已發(fā)表的歐洲、非洲等鼻咽癌罕見(jiàn)地區(qū)EB病毒序列，展開(kāi)了進(jìn)化分析。徐淼介紹，鼻咽癌高危型EB病毒起源于亞洲，隨后這種高危亞型在鼻咽癌高發(fā)的廣東地區(qū)發(fā)生了快速的擴(kuò)散進(jìn)化，并感染了約40%人群。但是，BALF2_CCT亞型EB病毒在中國(guó)北方人群感染率低于5%，該亞型在歐洲和非洲等地則更為罕見(jiàn)。值得注意，鼻咽癌高危型EB病毒在各地區(qū)分布頻率和鼻咽癌發(fā)病率吻合。

綜合流行病學(xué)等分析，研究人員發(fā)現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)的EB病毒高危亞型解釋了約83%的廣東鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，揭示了鼻咽癌在廣東地區(qū)高發(fā)的主要原因。

談及臨床應(yīng)用，研究人員認(rèn)為，該研究對(duì)于實(shí)現(xiàn)鼻咽癌早診早治和預(yù)防具有重要指導(dǎo)意義。

目前，早期鼻咽癌療效較好，5年生存率高達(dá)90%以上。因此早診早治是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌治愈的關(guān)鍵。很明顯，通過(guò)基因分型技術(shù)在人群中檢測(cè)是否攜帶EB病毒高危亞型，結(jié)合發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)就能夠提前鎖定高風(fēng)險(xiǎn)人群。

不僅僅是有鼻咽癌家族史的人群，攜帶EB病毒高危亞型的高危人群，也可以定期進(jìn)行鼻咽癌篩查，如血液中EB病毒抗體、鼻咽纖維鏡和頭頸MRI檢查，提高鼻咽癌早診率，從而治愈鼻咽癌，實(shí)現(xiàn)疾病的二級(jí)預(yù)防。

據(jù)了解，基于EB病毒高危亞型（BALF2_CCT）以及中國(guó)科學(xué)院院士曾益新研究組早前研究確立的7個(gè)與鼻咽癌發(fā)病密切相關(guān)的基因位點(diǎn)，開(kāi)發(fā)的新一代鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)芯片，已在中山大學(xué)腫瘤防治中心的分子診斷科和體檢中心作為院內(nèi)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目正式開(kāi)展。

“除了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)芯片，未來(lái)還可能誕生一款抗鼻咽癌疫苗?！毙祉颠M(jìn)一步表示，該研究對(duì)開(kāi)發(fā)針對(duì)EB病毒高危亞型疫苗以及篩選鼻咽癌預(yù)防性疫苗免疫人群具有重要指導(dǎo)意義。

為了使鼻咽癌成為可預(yù)防的疾病，中山大學(xué)腫瘤防治中心正在集結(jié)遺傳學(xué)、分子醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)和疫苗研究團(tuán)隊(duì)和力量，研發(fā)EB病毒疫苗。研究人員希望通過(guò)EB病毒疫苗阻斷高危亞型感染，減少高危亞型引起的鼻咽癌，降低發(fā)病率，實(shí)現(xiàn)鼻咽癌一級(jí)預(yù)防，狙擊廣東癌。

相關(guān)論文信息：doi.org/10.1038/s41588-019-0436-5.

來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)