人體免疫系統(tǒng)依賴于精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞類型的微妙平衡，控制細(xì)菌和癌細(xì)胞。在癌癥和慢性感染中，這種平衡可能被破壞，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能出現(xiàn)障礙，也就是出現(xiàn)“耗竭”。

近期賓州大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員稱，在不同的免疫細(xì)胞類型中都有一種名為TOX的重要蛋白，它們?cè)诓煌?xì)胞類型中數(shù)量可能不同，但能調(diào)控這些細(xì)胞。由此研究人員以準(zhǔn)確地識(shí)別在腫瘤或感染部位耗竭了的免疫細(xì)胞，從而讓臨床醫(yī)生通過重振這些細(xì)胞來提高患者對(duì)癌癥治療的免疫反應(yīng)。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在Nature雜志上。

“TOX作為耗竭T細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，這一發(fā)現(xiàn)能幫助我們?cè)O(shè)計(jì)靶向，或者工程化TOX的免疫療法，逆轉(zhuǎn)或防止細(xì)胞耗竭，提高對(duì)感染或癌癥的免疫力，”文章的通訊uozh，賓州大學(xué)免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)E. John Wherry博士說。

這一研究團(tuán)隊(duì)分析的T細(xì)胞可以分為三個(gè)品種，這取決于不同細(xì)胞類型之間的高效協(xié)調(diào)過渡。在特定蛋白初始活化后，未成熟的T細(xì)胞復(fù)制，然后通過分子重編程的協(xié)調(diào)程序，成為效應(yīng)T細(xì)胞（TEFF），這種細(xì)胞能產(chǎn)生殺死侵襲性癌癥和生殖細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子。

如果感染或腫瘤被清除，大多數(shù)TEFF池死亡，但一個(gè)子集仍然存在。這個(gè)系統(tǒng)經(jīng)歷了更多的重新編程，形成了長(zhǎng)壽命，自我更新的記憶T細(xì)胞（TMEM），在出現(xiàn)第二次檢測(cè)到入侵者的時(shí)候，它就能夠快速回憶應(yīng)答。

然而，在慢性感染或癌癥期間，當(dāng)引出T細(xì)胞刺激時(shí)，這種T細(xì)胞分化程序被轉(zhuǎn)移，細(xì)胞對(duì)腫瘤或感染變得無效，細(xì)胞變得疲憊耗竭。但是，這些耗竭的T細(xì)胞（TEX）并非完全沒用。事實(shí)上，它們可能會(huì)控制體內(nèi)低水平的細(xì)菌或腫瘤。

在這場(chǎng)戰(zhàn)斗中，Wherry將TEX比作一個(gè)步兵，他每天都在進(jìn)行著輕微攻擊的工作，例如針對(duì)皰疹病毒的長(zhǎng)期感染。

“他們通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴來完成阻抑工作，但很快就會(huì)出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)的附帶損害，”Wherry說。 TEX的強(qiáng)度不足以引起炎癥反應(yīng)增加，并且在某些情況下，可能在部分包含感染或腫瘤之間達(dá)到必要的平衡而不會(huì)對(duì)宿主造成過度損害。

T細(xì)胞中表達(dá)的TOX越長(zhǎng)，TEX身份變得越永久。T細(xì)胞中的TOX水平通過控制TEFF與TEX細(xì)胞的數(shù)量來決定如何對(duì)抗感染或腫瘤。TOX的高度持續(xù)誘導(dǎo)導(dǎo)致TEX的永久存在，但是對(duì)抗入侵者的能力受到限制，就可以會(huì)造成疾病的持續(xù)或進(jìn)展。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，TOX通過其表觀基因組形成細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)，和也解釋了為什么用其他療法難以將TEX轉(zhuǎn)化為TEFF。表觀遺傳變化有助于將細(xì)胞“鎖定”到其永久性身份中，但這些新發(fā)現(xiàn)有助于研究人員能夠?qū)⑵涓淖優(yōu)槲磥淼拿庖忒煼ā?/p>

來源：生物通

原文標(biāo)題：

TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion