主要觀點(diǎn)：

1、肝癌早診市場空間高達(dá)2000億人民幣；

2、血液學(xué)檢測和影像學(xué)檢測等肝癌篩查手段已經(jīng)普及，但是我國肝癌患者被發(fā)現(xiàn)的時候大多還是中晚期；

3、AI+CT應(yīng)用于肝癌的早期篩查可以提高基層的肝癌篩查的能力；

4、結(jié)合醫(yī)生工作流的AI產(chǎn)品具備落地的可能性；

5、NGS檢測為肝癌篩查開辟新的方向。

中國的肝癌死亡率居腫瘤死亡率第二位。2019年1月最新一期全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%。2018年全球每年新發(fā)肝癌人數(shù)為841080人，55%的新發(fā)病例在中國，其中只有10%的患者能活過5年。

但若在早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)行手術(shù)治療，肝癌5年生存率高達(dá)80%-90%。早發(fā)現(xiàn)早治療已經(jīng)成為患者和醫(yī)生的共同訴求。

關(guān)于肝癌市場規(guī)模，2018年4月，西南證券給出了數(shù)據(jù)，全球有超過4億慢性乙肝和丙肝感染者，每年約140萬人死于肝炎病毒感染，肝癌死亡病例中有80%由乙肝和丙肝感染背景。

與無感染肝炎病毒的人群相比，感染乙肝、丙肝的患者更容易發(fā)生肝硬化，肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險很大，年肝癌發(fā)生率高達(dá)4-6%。我國有接近1000萬肝硬化患者，屬于肝癌高危人群，按照每人1個季度檢測1次，每次檢測費(fèi)用5000元測算，肝癌早診市場空間就高達(dá)2000億。

肝癌的診斷手段并不缺乏，血液學(xué)檢測和影像學(xué)檢測已經(jīng)在基層和體檢機(jī)構(gòu)普及，那么為什么肝癌的篩查手段已經(jīng)在基層大量普及，但是患者被發(fā)現(xiàn)的時候大部分還是處于中晚期？現(xiàn)有的篩查手段有哪些問題，AI和NGS技術(shù)如何幫助企業(yè)角逐千億級肝癌篩查市場，動脈網(wǎng)試著尋找答案。

血液學(xué)檢測和影像學(xué)檢測還不夠完美

孟超肝膽醫(yī)院東南肝膽健康大數(shù)據(jù)研究所常務(wù)副所長郭鵬飛告訴動脈網(wǎng)，目前肝癌篩查方式分為兩大類，一種是血液學(xué)檢查、另一種是影像檢查。

血液學(xué)篩查主要是指甲胎蛋白（AFP）的檢測，甲胎蛋白是以試劑為載體的篩查手段，甲胎蛋白雖然操作方便，但是國內(nèi)外研究均證明現(xiàn)有肝癌血清學(xué)診斷標(biāo)志物甲胎蛋白，在極早期肝癌患者診斷和預(yù)警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，鑒別率只有60%左右。

為了提高篩查的準(zhǔn)確率，現(xiàn)在臨床根據(jù)需求會進(jìn)行多個血液學(xué)指標(biāo)的檢測，通常包括甲胎蛋白、異常凝血原、甲胎蛋白抑制體。三個指標(biāo)同時檢測可以將肝癌的早期篩查識別率提高到90%左右。

結(jié)合臨床醫(yī)生的工作流，B超也是肝癌的常用篩查手段，常用的影像檢查手段還包含有CT、核磁共振（MR）等。

郭鵬飛表示，民眾在做體檢或者定向肝癌篩查的時候，第一步會先做甲胎蛋白聯(lián)合B超檢測，甲胎蛋白和異常凝血原、甲胎蛋白抑制體結(jié)合一起做檢查的方法并沒有普及。

第一步如果發(fā)現(xiàn)檢查者有異常占位，就會使用超聲造影、增強(qiáng)CT或者M(jìn)R做進(jìn)一步的確認(rèn)。普美顯MR肝膽特異期甚至可以發(fā)現(xiàn)1厘米以下的肝癌，但是檢查費(fèi)用較高，一般是1200元左右。

最近幾年，利用基因測序、高通量測序、分子造影等手段來進(jìn)行肝癌篩查的研究工作逐步開展，但是還沒有在臨床形成大規(guī)模的應(yīng)用。

肝癌患者被發(fā)現(xiàn)時大部分處于中晚期，問題出在哪里？

既然肝癌的篩查手段已經(jīng)普及，那么為什么肝癌患者被發(fā)現(xiàn)的時候大部分還是處于中晚期。對此郭鵬飛表示，篩查效果的好壞主要取決于二個因素：

第一，是肝炎患者定期檢查的意識和對肝癌的認(rèn)識比較薄弱。這兩個因素導(dǎo)致肝癌確診流程的反應(yīng)周期過長。篩查者在基層查出異常以后，需要去三甲醫(yī)院確診，但是篩查者對肝癌的重視程度不足，沒有及時進(jìn)一步確診錯過最佳時間。

肝臟的供血比較豐富，代謝活躍，因此肝臟的腫瘤生長速度較快，一般半年的時間就可以從早期變?yōu)橥砥凇?/p>

另外，國家還沒有完善的醫(yī)療資訊信息系統(tǒng)。篩查者查出異常之后，很多人并不知道下一步該去哪一家醫(yī)院作進(jìn)一步的診治，不知道哪一家的醫(yī)院的肝臟科是靠譜的，國家還沒有這類信息的提示系統(tǒng)。

患者掌握醫(yī)療信息不足會進(jìn)一步拖延肝癌的確診，導(dǎo)致被確診的時候多為中晚期。

郭鵬飛表示，患者出現(xiàn)疑似病灶的情況，如果快速找到高水平的肝臟病?？漆t(yī)院是可以快速確診治療的。曾經(jīng)有一位患者在孟超肝膽醫(yī)院利用5天的時間就完成了確診和手術(shù)的流程。

但是現(xiàn)實(shí)中很多患者從發(fā)現(xiàn)疑似病灶到確診一般會用到2-3個月的時間，這就會錯過最佳治療期。所以如何讓疑似患者快速進(jìn)入到三甲醫(yī)院進(jìn)行就診是非常重要的。

第二，基層醫(yī)生和初診醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰栴}。在篩查工作中，主要關(guān)注兩個指標(biāo)：假陽性率（指檢查出為肝癌，實(shí)際并不是，數(shù)值越低越好）和漏診率（指檢查為非肝癌，實(shí)際上是，數(shù)值越低越好）。

假陽性率高會增加后續(xù)醫(yī)生的工作量，而漏診現(xiàn)象則會導(dǎo)致患者失去就診時間，并導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，所以漏診對于醫(yī)生來說是一件大事，不希望在工作中出現(xiàn)。

但在實(shí)際的臨床工作中，漏診往往無法避免。

上文提到肝癌的第一道篩查手段是甲胎蛋白檢測和B超檢查。由于B超檢查發(fā)現(xiàn)小肝癌的能力更多的依賴檢查者豐富的經(jīng)驗(yàn)、先進(jìn)的超聲設(shè)備。

基層很多醫(yī)生識別超聲影像的能力確實(shí)不足，而且肝臟器官較大，容易遺漏檢查，還有肝硬化結(jié)節(jié)、肝良性結(jié)節(jié)等病變的干擾，這些原因?qū)е翨超漏診、誤診情況一直存在。

AI+CT結(jié)合研發(fā)的輔助診斷系統(tǒng)，可幫助基層醫(yī)生

民眾肝癌篩查意識和知識不足，需要長時間培養(yǎng)，無法短時間解決。但是隨著AI與醫(yī)療結(jié)合的深入，利用AI輔助診斷技術(shù)提高基層醫(yī)生能力是可以實(shí)現(xiàn)的。

CT作為肝癌的診斷手段之一，雖然沒有B超在基層篩查應(yīng)用的那么廣泛，但是患者進(jìn)入三甲醫(yī)院進(jìn)行確診的時候，醫(yī)生往往會建議患者先做CT檢查。2017年發(fā)布的臨床指南中也明確表示了醫(yī)生可以使用CT影像或者普美顯進(jìn)行肝癌的確診。

另外，任何一個疾病的診斷和治療都是一個完整的工作流。比如肝癌的篩查診斷包含了影像、血液檢測等，每一步都不可缺少。利用AI這樣的先進(jìn)技術(shù)去改善工作流中某一步的具體工作都是非常有意義的。

2019數(shù)字中國創(chuàng)新大賽總決賽大數(shù)據(jù)方向的賽題就是《大數(shù)據(jù)醫(yī)療—肝癌影像AI診斷》。

由福州大學(xué)、零氪科技、福州宜星大數(shù)據(jù)聯(lián)合組隊(duì)的福大-零氪科技隊(duì)利用CT和AI的結(jié)合研發(fā)的《肝膽臟器病灶識別》，從1300多只隊(duì)伍中脫穎而出，獲得了冠軍和最具商業(yè)潛力獎。

團(tuán)隊(duì)開發(fā)的可實(shí)際落地醫(yī)院的肝癌輔助診斷系統(tǒng)包括肝臟輪廓分割、病灶檢出勾勒輪廓、病灶數(shù)量信息統(tǒng)計(jì)、患者維度良惡性判斷、多期影像對比閱片、結(jié)構(gòu)化診斷報告等功能。

這些功能對基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展肝癌的早篩早診，輔助提高臨床或影像科醫(yī)生診斷效率與能力，幫助患者減少造影劑使用和增強(qiáng)CT拍攝期數(shù)等方面，具有現(xiàn)實(shí)應(yīng)用價值。

零氪科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼CTO羅立剛告訴動脈網(wǎng)，將AI技術(shù)應(yīng)用到肝癌的輔助診斷系統(tǒng)，對于零氪科技來說是水到渠成的事情。零氪科技的肺癌輔助診斷系統(tǒng)已經(jīng)在幾個大醫(yī)院上線，每日累計(jì)輔助醫(yī)生診斷1000例病人以上，累積服務(wù)60萬名腫瘤患者。

肺癌產(chǎn)品完善以后，零氪自然就瞄準(zhǔn)了肝癌這個第二大癌種。零氪科技能夠順利研發(fā)這套肝癌輔助診斷系統(tǒng)，一方面得益于零氪科技AI的技術(shù)積累，另一方面主要得益于零氪科技在處理幾十萬份肝癌數(shù)據(jù)過程中，加深了對臨床肝癌診療流程的理解，并積累了臨床專家資源。

正是由于充分了解肝癌的診療流程，以及眾多肝癌專家的幫助與支持，才能使這套肝癌輔助診斷系統(tǒng)貼近臨床醫(yī)生的工作流程，具備足夠的功能模塊。

羅立剛也表示，目前這套肝癌輔助診斷系統(tǒng)也只是在大賽中得到驗(yàn)證，要想實(shí)現(xiàn)在真實(shí)臨床中的應(yīng)用，還需要和臨床做更多的打磨，做更多的完善，零氪科技已經(jīng)在做相關(guān)的準(zhǔn)備。

保證AI輔助系統(tǒng)可在真實(shí)臨床世界中落地性

目前，一些AI公司的系統(tǒng)在大賽或者部分合作醫(yī)院表現(xiàn)很好，但是大規(guī)模拓展的時候，并沒有被醫(yī)院使用，沒有實(shí)際運(yùn)行。

羅立剛表示，這主要是因?yàn)橄到y(tǒng)在既定的訓(xùn)練數(shù)據(jù)中會出現(xiàn)過擬合的現(xiàn)象，即在一些場景中表現(xiàn)很好，但是在更為復(fù)雜的臨床環(huán)境中，往往不能滿足臨床需求，只能被擱置。

零氪科技并沒有追求落地醫(yī)院數(shù)量的多少，而是要求自己合作的每一家醫(yī)院都會實(shí)實(shí)在在的應(yīng)用自己的產(chǎn)品。為此，零氪科技每落地一家醫(yī)院都會與其磨合1-2個月時間，經(jīng)過校正，達(dá)到預(yù)期后，再真正面向臨床醫(yī)生使用，保證系統(tǒng)可以幫助到醫(yī)生，確保系統(tǒng)的正常運(yùn)行。

關(guān)于AI輔助診斷系統(tǒng)在真實(shí)臨床世界落地困難的問題，郭鵬飛也表達(dá)了自己的觀點(diǎn)，現(xiàn)在的醫(yī)療人工智能產(chǎn)品存在一個很大的問題就是過度重視算法，而忽視醫(yī)生的工作流，而實(shí)際上只有結(jié)合醫(yī)生工作流研發(fā)出來的產(chǎn)品才能為醫(yī)生服務(wù)，醫(yī)院才愿意付費(fèi)。

如果研發(fā)團(tuán)隊(duì)不了解醫(yī)生的工作流，只是掌握了AI算法，并獲取了一定數(shù)量的模擬真實(shí)世界的影像數(shù)據(jù)，經(jīng)過訓(xùn)練后就希望應(yīng)用到臨床，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

之所以這樣說，一方面是因?yàn)橛糜谟?xùn)練的數(shù)據(jù)量不夠。郭鵬飛表示，AI在安防和交通領(lǐng)域應(yīng)用得非常廣泛和成熟，是因?yàn)檫@兩個領(lǐng)域的數(shù)據(jù)量是數(shù)以億計(jì)的，而醫(yī)學(xué)影像的數(shù)據(jù)量要小很多。

比如此次大賽，組委會為賽事準(zhǔn)備了一萬多張CT圖片，每個患者的CT圖像有200-300張，所以這一萬多張CT只是由應(yīng)數(shù)百位患者的CT圖像組成。這個數(shù)據(jù)大致相當(dāng)于一家高水平三甲醫(yī)院一年的問診量。

另一方面，是因?yàn)檫@樣的系統(tǒng)是不可解釋的。利用現(xiàn)在人工智能算法學(xué)習(xí)出來的系統(tǒng)，中間經(jīng)過了各種計(jì)算，所以很難解釋系統(tǒng)標(biāo)識出來的特征是否有意義。而這些標(biāo)識出來的特征無法解釋，沒有依據(jù)，所以醫(yī)生也無法在自己的報告中使用，反而增加了醫(yī)生的工作量去審核這些特征。

成熟的AI產(chǎn)品應(yīng)結(jié)合醫(yī)生工作流進(jìn)行研發(fā)

那么AI產(chǎn)品如何結(jié)合醫(yī)生的工作流來進(jìn)行研發(fā)，郭鵬飛給出了自己的建議。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)可以結(jié)合國際或者國內(nèi)權(quán)威的肝癌診療規(guī)范或者指南，診療指南中會定義肝癌的主要特征和次要特征，根據(jù)患者肝癌CT圖像中包含的特征數(shù)量將其分類或者分等級，不同的等級給出不同的診斷結(jié)果。在這個過程中讓AI輔助診斷系統(tǒng)掌握這些主要特征和次要特征。

如果AI輔助診斷系統(tǒng)掌握了普通醫(yī)生就能夠識別的特征，那么它就達(dá)到了普通醫(yī)生的水平，如果AI輔助診斷系統(tǒng)掌握了專家能夠識別的特征，甚至比專家識別的還要多，那么它就達(dá)到了專家的水平。

最終，由能夠識別不同特征的模型組成的AI輔助診斷系統(tǒng)，就像一個又一個的篩子，一道一道地將這些特征都識別出來。

在人工智能算法模型中，只是特征識別學(xué)習(xí)需要的數(shù)據(jù)量要少很多，標(biāo)識出來的特征也是可解釋的，醫(yī)生有這樣的系統(tǒng)輔助就類似于身邊有一個專家在指導(dǎo)。如果系統(tǒng)在操作上還遵從醫(yī)生的工作習(xí)慣，那么醫(yī)生是樂于使用。

只是這種研發(fā)方式需要更多的時間來打磨，也需要很多專家醫(yī)生的參與尋找各種診療指南、區(qū)分病情。

郭鵬飛強(qiáng)調(diào)，單純的某一種設(shè)備的篩查是很難給出準(zhǔn)確的判斷，將AI產(chǎn)品嵌入信息化系統(tǒng)中，參與醫(yī)生現(xiàn)有的工作流程，將血液檢測和影像檢測結(jié)合起來才可以做出更準(zhǔn)確的判斷。這樣也就可以幫助基礎(chǔ)醫(yī)生做出準(zhǔn)確的判斷。

據(jù)動脈網(wǎng)了解，除了CT可以與AI結(jié)合應(yīng)用于肝癌診斷，超聲和AI結(jié)合也可應(yīng)用于肝癌診斷，目前德尚韻興正在從事相關(guān)研究。

NGS檢測為肝癌篩查開辟新的方向

上文提到，肝癌目前的兩種篩查方式都存在自己的缺陷。

腫瘤在最早期時候，絕大部分影像學(xué)比如CT、超聲、PET-CT、核磁共振成像等均無法發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橛跋穹椒ㄖ荒馨l(fā)現(xiàn)直徑1-50px以上的腫塊。

此外，國內(nèi)外研究均證明現(xiàn)有肝癌血清學(xué)診斷標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）等在極早期肝癌患者診斷和預(yù)警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，患者早期鑒別率在60%左右。

除了血液學(xué)和影像學(xué)，腫瘤基因組學(xué)研究也是解決肝癌早期篩查診斷的重要手段：在腫瘤早期（I期II期）時應(yīng)用腫瘤分子標(biāo)記來檢測腫瘤細(xì)胞基因組出現(xiàn)的突變、缺失，重排，甲基化，擴(kuò)增和插入等特征，從而對腫瘤早期診斷、預(yù)后和治療方法的選擇提供指示。

2018年4月，由國家肝癌科學(xué)中心/海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院，南方醫(yī)科大南方醫(yī)院和貝瑞基因成員企業(yè)（簡稱和瑞基因）共同發(fā)起的全國多中心、前瞻性萬人隊(duì)列肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物篩查項(xiàng)目于上海市國家肝癌科學(xué)中心正式啟動。

2019年3月，在第四屆中美醫(yī)院管理研討會暨首屆C3中美健康大會上，貝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士宣布了PreCar肝癌早篩項(xiàng)目的重大突破。數(shù)據(jù)顯示，在肝硬化患者和肝癌患者的對照組檢測試驗(yàn)中，在特異性100%的情況下，肝癌的檢測靈敏度超過97%。

敏感性通俗的講就是有病的人群中可以檢測出多少。特異性通俗的講就是沒病的人群中可以排除多少。

這一結(jié)果標(biāo)志著肝癌早篩項(xiàng)目成功構(gòu)建了基于NGS的肝硬化、肝癌的分類模型。該模型能夠利用通過血漿標(biāo)志物測序得到的特征有效地區(qū)分肝硬化患者與肝癌患者，并準(zhǔn)確篩查出發(fā)生癌變的肝硬化患者。

整個項(xiàng)目將納入1萬-1.5萬例高危人群，開展為期3年的前瞻性隊(duì)列試驗(yàn)。3年試驗(yàn)完成后公司可申請?jiān)\斷試劑上市銷售，但在此之前獲得良好的臨床數(shù)據(jù)即可通過基因檢測服務(wù)的形式在合作醫(yī)院推廣，估計(jì)檢測服務(wù)最快有望在2020年上市。

此次項(xiàng)目的參與方和瑞基因成立于2017年8月，是衍生于貝瑞基因的專門致力于腫瘤基因診斷的公司。在貝瑞基因和專業(yè)投資機(jī)構(gòu)的共同支持下，和瑞基因具備“技術(shù)+渠道+資本”等多方面優(yōu)勢，該項(xiàng)目審批上市后，利用其品牌和渠道優(yōu)勢必將大力改善我們肝癌早期篩查的現(xiàn)狀。

除了和瑞基因，2019年3月，知名學(xué)術(shù)期刊《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)布了由北京泛生子基因科技有限公司與國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院合作完成的，基于細(xì)胞游離 DNA 和蛋白標(biāo)志物在乙肝病毒攜帶者前瞻性隊(duì)列中進(jìn)行肝癌早篩的研究成果。據(jù)介紹，該成果在經(jīng)過嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證后，有望應(yīng)用于肝癌早期篩查。

除了NGS方面的研究，肝癌疫苗的研究也有眾多公司和機(jī)構(gòu)在參與。

2017年，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究小組在探究肝癌發(fā)病機(jī)制的同時發(fā)現(xiàn)，一種常用的人工合成雙鏈RNA（dsRNA）可以增強(qiáng)多種抗腫瘤相關(guān)的免疫功能。他們認(rèn)為可能存在一種疫苗，可以對肝癌高危人群癌癥的發(fā)生產(chǎn)生一定的預(yù)防作用。

2018年7月，康恩貝在互動平臺回答投資者關(guān)于公司AFP肝癌疫苗進(jìn)展情況時表示，AFP項(xiàng)目已完成疫苗藥物的構(gòu)建，申請受理專利一項(xiàng)，目前還處于臨床前藥學(xué)研究等階段。

巨大的需求必然促使市場加速發(fā)展及更多的研究投入。無論是人工智能智能技術(shù)解決基層醫(yī)務(wù)人員醫(yī)技水平的問題，還是NGS技術(shù)幫助提高肝癌檢測的鑒別率，他們都在用自己的方式角逐千億級的肝癌篩查市場，目前的參與者也必將分享這塊千億級的蛋糕。

來源：動脈網(wǎng)