近年來，華人學(xué)者在全球生命科學(xué)領(lǐng)域，正做出越來越多的重要貢獻(xiàn)。今日，我們很高興地看到，在最新上線的12篇《細(xì)胞》科研論文中，有3篇來自華人團(tuán)隊的工作。此外在今日最新一期《科學(xué)》雜志上，也刊登有2篇華人團(tuán)隊的重要研究。今天的這篇文章中，學(xué)術(shù)經(jīng)緯將向各位讀者介紹這些論文。

論文標(biāo)題：Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity

通訊作者：沈南研究員、楊力研究員、陳玲玲研究員

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.046

“環(huán)形RNA”（circular RNAs，縮寫circRNAs）是一類特殊的RNA。它來自mRNA前體中的外顯子反向剪接，并在細(xì)胞內(nèi)有廣泛表達(dá)。然而，目前我們對于其功能的了解還并不深入。在這篇研究中，來自中科院上海生命科學(xué)研究所的沈南研究員、楊力研究員、以及陳玲玲研究員聯(lián)合領(lǐng)銜的團(tuán)隊在這一領(lǐng)域做出了新的突破。

研究中，他們指出環(huán)形RNA會形成16-26 bp的“不完美雙鏈結(jié)構(gòu)”（imperfect RNA duplexes），并能夠抑制由雙鏈RNA激活的蛋白激酶（PKR），而后者與先天免疫反應(yīng)有關(guān)。具體來看，當(dāng)出現(xiàn)病毒感染，或是在聚肌胞苷酸（可模擬病毒感染）的刺激下，環(huán)形RNA會被RNaseL所降解。于是，PKR的抑制會被解除，從而激活先天免疫反應(yīng)，對抗感染。

有趣的是，在一些罹患自身免疫疾病的患者體內(nèi)，研究人員們發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA的水平有所降低，PKR的磷酸化也會得到增強。而通過過量表達(dá)形成雙鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA，能有效削弱異常的PKR激活級聯(lián)反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)也表明環(huán)形RNA可能參與到了自身免疫疾病之中，為理解這些疾病的機(jī)理，尋找潛在的治療靶點提供了新的思路。

論文標(biāo)題：An Excitatory Circuit in the Perioculomotor Midbrain for Non-REM Sleep Control

通訊作者：丹揚教授

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.041

早在100多年前，人們就猜測中腦的動眼神經(jīng)區(qū)域（pIII region）是睡眠調(diào)控中心，但后續(xù)關(guān)于這一假說的研究卻并不多見。本篇論文中，綜合多種技術(shù)方法，丹揚教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)pIII神經(jīng)元能夠促進(jìn)非快速動眼期的睡眠。光極記錄結(jié)果表明，pIII中表達(dá)有“降鈣素基因相關(guān)多肽alpha”（CALCA）的谷氨酸能神經(jīng)元在非快速動眼期睡眠中具有活性。而通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)來激活/抑制特定的神經(jīng)元，研究人員們發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元能夠明顯促進(jìn)非快速動眼期的睡眠。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在pIII區(qū)域內(nèi)，表達(dá)有CALCA的神經(jīng)元會與另一批表達(dá)膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）的神經(jīng)元形成連接，而后者的激活同樣會促進(jìn)非快速動眼期的睡眠。研究人員們還發(fā)現(xiàn)，CALCA神經(jīng)元與CCK神經(jīng)元都會映射到視前下丘腦，而CALCA神經(jīng)元還可以映射到后腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)。這些映射都能夠促進(jìn)非快速動眼期的睡眠。

綜合來看，這些研究結(jié)果回答了一個100多年來的未解之謎，確認(rèn)了pIII區(qū)域的確是一個調(diào)控睡眠的中心。此外，該研究還解釋了多種谷氨酸能神經(jīng)元能如何通過局部連接和長距離的映射，來促進(jìn)非快速動眼期睡眠。

論文標(biāo)題：Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities

通訊作者：Karin D. Rodland教授、Daniel C. Liebler教授、Tao Liu教授、Bing Zhang教授

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.030

在這項由貝勒醫(yī)學(xué)院Bing Zhang教授主導(dǎo)（Lead Contact）的研究里，科學(xué)家們首次對結(jié)腸癌的蛋白基因組進(jìn)行了詳盡的分析。具體來看，他們比較了結(jié)腸癌腫瘤組織與臨近的健康組織，做了蛋白組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的比較，探索已知和潛在的新型生物標(biāo)志物、藥物靶點、以及腫瘤抗原。

研究人員們指出，蛋白基因組研究不僅指出了諸如拷貝數(shù)目驅(qū)動因素和突變驅(qū)動新抗原等需要優(yōu)先考慮的靶標(biāo)，還帶來了新的發(fā)現(xiàn)。譬如，數(shù)據(jù)表明Rb蛋白的磷酸化與結(jié)腸癌增殖，以及細(xì)胞凋亡的減少有關(guān)，解釋了為何這一經(jīng)典的腫瘤抑制蛋白在結(jié)腸癌中水平會出現(xiàn)上升，并表明靶向Rb蛋白磷酸化有望成為新型治療思路。

“這是首個在結(jié)腸癌患者的組織樣本中分析所有蛋白質(zhì)和基因的研究，它比較了腫瘤組織和臨近的健康組織，” Bing Zhang教授說道：“我們不僅確認(rèn)了以前找到的結(jié)腸癌分子標(biāo)志物，還發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織與健康組織會產(chǎn)生不同的蛋白，這可能對未來的研究帶來價值。”

這一研究的數(shù)據(jù)已向大眾公開，搜索LinkedOmics即可訪問使用。研究人員們期望這些洞見能夠帶來攻克結(jié)腸癌的新思路。

論文標(biāo)題：PAC, an evolutionarily conserved membrane protein, is a proton-activated chloride channel

通訊作者：Zhaozhu Qiu教授

論文地址：https://doi.org/10.1126/science.aav9739

人體細(xì)胞對于體內(nèi)的酸堿度非常敏感。當(dāng)組織周邊出現(xiàn)異常的酸化時，就會引起組織疼痛和損傷，這也是缺血、癌癥、以及炎癥疾病的一些特征。然而，細(xì)胞如何應(yīng)對酸性環(huán)境背后的分子機(jī)制卻一直沒有得到很好的闡明。

在這項研究里，由約翰·霍普金斯大學(xué)的Zhaozhu Qiu教授領(lǐng)銜的一支團(tuán)隊使用了一種無偏倚（unbiased）的RNAi干擾篩選手段，找到了一種叫做PAC的蛋白，它能夠行使質(zhì)子激活的通道（proton-activated channel）作用，可幫助細(xì)胞應(yīng)對酸性環(huán)境。

具體來看，這一蛋白具有兩個潛在的跨膜蛋白結(jié)構(gòu)域，與先前所有發(fā)現(xiàn)的通道都有所不同。在小鼠中敲除Pac后，會抑制神經(jīng)元產(chǎn)生由其蛋白通道介導(dǎo)的電流，并可以減少缺血性中風(fēng)帶來的大腦損傷。研究人員們指出，PAC的廣泛表達(dá)，表明它在許多不同的組織中可能扮演了重要的生理和病理角色。理解這一蛋白的作用，有望幫助我們理解中風(fēng)后組織損傷等一系列現(xiàn)象。

論文標(biāo)題：Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro

通訊作者：鄧宏魁教授、盧實春教授、袁正宏教授

論文地址：https://doi.org/10.1126/science.aau7307

這項由北京大學(xué)鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院盧實春教授、以及復(fù)旦大學(xué)袁正宏教授聯(lián)合課題組帶來的重磅研究在人類肝細(xì)胞體外培養(yǎng)系統(tǒng)的建立上帶來了突破！

通常來講，從人體中分離出的原代肝細(xì)胞會在體外快速失去它們的功能與特征，因此讓我們難以建立有效的肝臟疾病模型，限制了體外藥物篩選系統(tǒng)的建立。而本篇發(fā)表于《科學(xué)》的研究則介紹了一種簡單有效的方法。利用含有5種特殊化學(xué)物質(zhì)的培養(yǎng)基，研究人員們能夠在體外維持原代肝細(xì)胞的功能。這有望讓我們研究病毒的生命周期，或是在體外重現(xiàn)乙肝病毒對肝臟帶來的長期影響。對于藥物篩選，研發(fā)新型抗病毒藥物來說，這項研究的重要意義不言而喻。

來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯