顯微鏡下的細(xì)胞

體細(xì)胞治療的管理就像硬幣擁有兩面：過嚴(yán)，不利于技術(shù)探索；過松，容易導(dǎo)致市場混亂。那么《辦法》的發(fā)布，到底能拋出硬幣的正面還是反面？企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)又該分別承擔(dān)何種角色？

三年前，細(xì)胞免疫治療因“魏則西事件”被緊急叫停。三年后，一紙有意“解禁”的新規(guī)又引起業(yè)界震動。

日前，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》（下稱《辦法》）。《辦法》明確了醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為責(zé)任主體，進(jìn)行體細(xì)胞治療等新技術(shù)的臨床研究，獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)后，可以申請臨床應(yīng)用并收費(fèi)。

《辦法》一經(jīng)發(fā)布，社會上很多人質(zhì)疑這是在給醫(yī)院“放水”，擔(dān)心“魏則西事件”會重演。與此同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)也似乎站在了對立面，一方認(rèn)為體細(xì)胞治療將會使更多患者受益，另一方則認(rèn)為這將嚴(yán)重打擊企業(yè)投入細(xì)胞治療產(chǎn)品新藥研發(fā)的積極性。

體細(xì)胞治療的管理就像硬幣擁有兩面：過嚴(yán)，不利于技術(shù)探索；過松，容易導(dǎo)致市場混亂。那么《辦法》的發(fā)布，到底能拋出硬幣的正面還是反面？企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)又該分別承擔(dān)何種角色？

“技術(shù)”還是“藥品”？

“《辦法》的最大亮點(diǎn)就是首次引入‘體細(xì)胞’的科學(xué)定義。定義清晰了，規(guī)范就容易合理制定?！碧K州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長時玉舫在接受《中國科學(xué)報》采訪時說。

從生物學(xué)的角度，體細(xì)胞是相對于生殖細(xì)胞而言的細(xì)胞。往往有人把干細(xì)胞和體細(xì)胞作為兩種對立的細(xì)胞，實(shí)際上，干細(xì)胞也屬于體細(xì)胞的范疇。因此，體細(xì)胞基本涵蓋了目前專注度最高的幾大臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的細(xì)胞類型，如免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。

而另一個容易混淆的概念就是干細(xì)胞治療。時玉舫稱，嚴(yán)格來講，基于干細(xì)胞分化而來的細(xì)胞在疾病治療中的應(yīng)用，是否可以被稱為干細(xì)胞治療還需斟酌。因?yàn)橛筛杉?xì)胞分化而來的特定細(xì)胞前體應(yīng)該不具備自我更新和多向分化的能力。以間充質(zhì)的細(xì)胞為例，只有那些被真正證明有多向分化和自我更新能力的細(xì)胞，可稱為間充質(zhì)干細(xì)胞，其他最好叫作間充質(zhì)細(xì)胞或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞；而造血干細(xì)胞的治療，在一定意義上更接近干細(xì)胞治療。

可以說，體細(xì)胞治療，一方面具有藥品的屬性，需要生產(chǎn)企業(yè)利用人體活細(xì)胞進(jìn)行加工，另一方面又具有醫(yī)療技術(shù)的屬性，因?yàn)橹委熌芊癜l(fā)揮作用取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和對病人狀態(tài)進(jìn)行分析后的決策。這種“雙重屬性”無疑也會給管理帶來很大的挑戰(zhàn)。

“我國一直在探索如何對體細(xì)胞治療進(jìn)行規(guī)范管理?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員胡曉年說，“如果只有藥品申報一條路可走而沒有醫(yī)療技術(shù)途徑，顯然不利于一部分患者及時獲得體細(xì)胞治療帶來的益處，但如果體細(xì)胞治療的臨床研究門檻過低，則又不利于創(chuàng)新發(fā)展并保護(hù)受試者權(quán)益?！?/p>

而此次發(fā)布的《辦法》既明確了體細(xì)胞治療作為藥品和醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行“并行”管理的模式，又明確了對細(xì)胞治療臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用的管理要求。

“這種做法既符合國情，又便于對產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管?！睍r玉舫表示，《辦法》明確了嚴(yán)格符合資質(zhì)要求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在體細(xì)胞治療的臨床研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用中的責(zé)任主體地位，同時對醫(yī)療機(jī)構(gòu)及具體項(xiàng)目采取“雙備案制”管理。而企業(yè)主導(dǎo)研發(fā)的體細(xì)胞治療產(chǎn)品則按照藥品管理有關(guān)規(guī)定進(jìn)行國家藥品監(jiān)管部門申報注冊。

在時玉舫看來，繼《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》實(shí)施之后，《辦法》的出臺又進(jìn)一步填補(bǔ)了以免疫細(xì)胞為代表的一批體細(xì)胞治療技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化研究過程中管理規(guī)范的空白，有助于以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體的體細(xì)胞治療技術(shù)項(xiàng)目的推進(jìn)，特別是那些受知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的得以先行先試，推動醫(yī)療技術(shù)的合理化發(fā)展。

“趨嚴(yán)”還是“放水”？

根據(jù)《辦法》，體細(xì)胞治療項(xiàng)目備案后在證明安全性和有效性后可轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用，由申請備案的機(jī)構(gòu)按國家發(fā)展改革委等四部門《關(guān)于印發(fā)推進(jìn)醫(yī)療服務(wù)價格改革意見等通知》有關(guān)要求，向當(dāng)?shù)厥〖墐r格主管部門提出收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)申請。

而“可收費(fèi)”這一看似有著“違和感”的字眼，也被人質(zhì)疑是對醫(yī)療機(jī)構(gòu)“放水”，并擔(dān)心可能再現(xiàn)“魏則西事件”發(fā)生時國內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)的亂象。

但根據(jù)《辦法》的規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的責(zé)任主體，對體細(xì)胞制備的質(zhì)量負(fù)責(zé)，對臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用中治療相關(guān)的不良事件負(fù)責(zé)。不僅如此，《辦法》對備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也有明確要求，除必須是三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)，還要承擔(dān)過省級以上體細(xì)胞治療研究項(xiàng)目、有依據(jù)國家規(guī)范制備細(xì)胞的能力等。

這也意味著，體細(xì)胞治療的門檻反而更高了，因?yàn)檎嬲仙鲜龈咭蟮尼t(yī)療機(jī)構(gòu)并不多。在北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔看來，如果《辦法》正式出臺，現(xiàn)在打著“臨床研究”旗號實(shí)則進(jìn)行變相收費(fèi)開展的臨床治療將會“偃旗息鼓”。

不僅如此，《辦法》還強(qiáng)調(diào)了國家衛(wèi)生健康委作為監(jiān)督方，將采用飛行檢查等方式對備案機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目進(jìn)行抽查、專項(xiàng)檢查或有因檢查，并公示結(jié)果。在時玉舫看來，這也將在一定程度上有效地從終末端對細(xì)胞治療的臨床研究進(jìn)行監(jiān)督管理。

與此同時，一批由企業(yè)主導(dǎo)研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品則沿用藥品管理有關(guān)規(guī)定，向國家藥品監(jiān)督管理局申報注冊，統(tǒng)一管理。時玉舫表示，兩套體制并行不僅沒有降低細(xì)胞治療的準(zhǔn)入門檻，相反地，為已完成前期基礎(chǔ)研究及安全性評價的細(xì)胞治療技術(shù)的臨床應(yīng)用提供可能。同時，通過建立有效的監(jiān)督管理體系，杜絕類似“魏則西事件”的再次發(fā)生。

時玉舫表示，我國已在干細(xì)胞臨床研究的管理實(shí)踐中嘗試了以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體的機(jī)構(gòu)與項(xiàng)目“雙備案”體制，取得了一定的經(jīng)驗(yàn)。但他也同時指出，我國的細(xì)胞治療技術(shù)正處于早期發(fā)展階段，基于本次《辦法》，相關(guān)部門后期還應(yīng)在各類體細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制、技術(shù)平臺及人員資質(zhì)認(rèn)證等方面不斷細(xì)化制度管理，建立完善的多級監(jiān)督管理體系。

“進(jìn)步”還是“倒退”？

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)紛紛迎接體細(xì)胞治療“春天”的同時，企業(yè)界仿佛迎來了“倒春寒”。某細(xì)胞制品企業(yè)高管甚至呼吁國家衛(wèi)健委撤回《辦法》，他認(rèn)為《辦法》的出臺不僅會加大安全風(fēng)險，還將阻礙技術(shù)進(jìn)步。

“當(dāng)菜市場大媽都知道賣細(xì)胞能賺大錢，傻子才會去做技術(shù)創(chuàng)新?！鄙鲜龈吖軐Α吨袊茖W(xué)報》說，“無論是科學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界，對于細(xì)胞治療技術(shù)都要保持必要的謹(jǐn)慎和耐心，‘搶跑’只能擾亂秩序，重演政府被迫叫停的死循環(huán)，也往往會阻礙技術(shù)進(jìn)步甚至造成倒退?！?/p>

他還表示，細(xì)胞制品開發(fā)是一個系統(tǒng)工程，涉及基礎(chǔ)研究、供應(yīng)鏈、服務(wù)鏈、細(xì)胞庫、供試品制備、質(zhì)量評價、臨床前評價、臨床評價、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化、臨床應(yīng)用，而醫(yī)院制劑相當(dāng)于讓不專業(yè)的人做專業(yè)的事，資源浪費(fèi)，漏洞百出。

也有細(xì)胞藥物開發(fā)人士覺得，《辦法》總體不利于企業(yè)的壯大發(fā)展。“細(xì)胞研發(fā)企業(yè)可以把自己的技術(shù)賣給領(lǐng)域內(nèi)病人最多的醫(yī)院，按照這個辦法搞個臨床研究，最后走院內(nèi)制劑收費(fèi)治療病人，成本低、時間短、壟斷性強(qiáng)，但這對認(rèn)真做藥的企業(yè)而言保證公平很困難?！?/p>

不過，時玉舫認(rèn)為，《辦法》非但不會形成沖擊，相反地在合理管理及引導(dǎo)下，有助于企業(yè)產(chǎn)品多樣化和精細(xì)化，形成良性競爭，并進(jìn)一步完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)體細(xì)胞應(yīng)用終末端質(zhì)量控制體系建設(shè)，保障細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用健康發(fā)展。

為保障細(xì)胞治療的安全性和有效性，時玉舫建議，國家相關(guān)部門成立區(qū)域性獨(dú)立第三方質(zhì)量檢查中心，配備以領(lǐng)域?qū)＜覟橹鞯谋O(jiān)督評審委員會，負(fù)責(zé)地區(qū)性的體細(xì)胞制劑及相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量鑒定、復(fù)核及針對相關(guān)適應(yīng)癥的安全性、有效性臨床前評價體系的建立。

細(xì)胞治療的監(jiān)管制度建立是一項(xiàng)系統(tǒng)性的長期工程，需要落實(shí)人員、技術(shù)、采集、制備、存儲、運(yùn)輸、使用及醫(yī)療體制等多個環(huán)節(jié)。為此，時玉舫建議，《辦法》明確的醫(yī)療機(jī)構(gòu)主體應(yīng)設(shè)立機(jī)構(gòu)內(nèi)的質(zhì)量檢查控制體系，并形成每個步驟的追溯體系。同時，建議國家相關(guān)管理部門在完善體細(xì)胞治療監(jiān)管體系建立時，可與國際性細(xì)胞治療權(quán)威性機(jī)構(gòu)或協(xié)會合作，引入國際細(xì)胞治療臨床研究管理經(jīng)驗(yàn)及質(zhì)控檢測技術(shù)。

腫瘤是以免疫細(xì)胞為代表的體細(xì)胞治療技術(shù)的潛在適應(yīng)證，時玉舫表示，未來應(yīng)通過優(yōu)化抗原識別、免疫細(xì)胞亞群特異性活化、腫瘤定向趨化等技術(shù)，擴(kuò)展腫瘤適應(yīng)證，完善細(xì)胞治療的精準(zhǔn)診療體系；在技術(shù)完善的同時，將完成臨床安全性及有效性研究的細(xì)胞治療技術(shù)納入社會醫(yī)療保障體系，并在控制治療成本的同時，降低患者費(fèi)用，惠及更多腫瘤患者。

來源： 中國科學(xué)報