在骨骼肌收縮過程中，鈣離子信號是不可或缺的。然而，長期以來科學界對“鈣誘導的鈣釋放（CICR）”在骨骼肌中的生理作用存在爭議。近期發(fā)表在 美國國家科學院院刊（PNAS） 的一項研究，終于給出了明確答案：CICR對正常肌肉收縮幾乎沒有貢獻，卻在危及生命的肌肉疾病中扮演核心角色。

這項研究由日本順天堂大學的村山隆教授（Takashi Murayama）領銜，團隊成員包括小林卓也（Takuya Kobayashi）、榑林和美（Nagomi Kurebayashi）以及東京慈惠醫(yī)科大學的山澤俊子（Toshiko Yamazawa）。

研究團隊構建了一個基因工程小鼠模型，在RyR1通道的鈣結(jié)合位點引入E3896A突變，從而完全阻斷CICR，但保留去極化誘導的鈣釋放（DICR）機制。DICR早已被確認為骨骼肌收縮的主要驅(qū)動力。正如村山教授所說：“這種策略讓我們能夠在體內(nèi)選擇性地關閉CICR，而不影響DICR，這比以往的研究模式更具優(yōu)勢?！?/p>

實驗顯示，這一突變徹底消除了CICR，但對電刺激引發(fā)的鈣瞬變沒有影響。無論是離體快?。ㄉ熘洪L肌）還是慢?。ū饶眶~肌），其單收縮或強直收縮的力量均無明顯差異。進一步的握力測試、跑輪行為和體成分CT檢測也證實，突變小鼠在正常狀態(tài)下與野生型無顯著區(qū)別。

然而，CICR在疾病狀態(tài)下卻展現(xiàn)了“致命一擊”。研究人員將E3896A小鼠與另一種攜帶RyR1 R2509C突變的惡性高熱（Malignant Hyperthermia, MH）模型交配。令人震驚的是，E3896A等位基因幾乎完全逆轉(zhuǎn)了MH的典型特征，包括靜息鈣水平升高、揮發(fā)性麻醉劑誘導的過度鈣釋放以及咖啡因觸發(fā)的強烈收縮。在活體實驗中，雙突變小鼠顯著降低了麻醉或熱應激下的致死性高熱風險，生存率大幅提升。

“這些結(jié)果清楚地證明，RyR1介導的CICR在疾病相關的異常產(chǎn)熱中起決定性作用。”村山教授指出。

該研究還回應了肌肉生理學上的長期疑問。由于RyR1在肌纖維中只有一半與電壓感受器直接耦聯(lián)，科學家曾推測CICR用于放大鈣信號。但新模型提示，這一放大功能可能并不存在，反而是通過通道間的機械耦聯(lián)實現(xiàn)信號傳遞。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)比目魚肌纖維在突變小鼠中略小，提示CICR或許參與肌肉適應、肥大及應激下的代謝調(diào)控。

除了惡性高熱，這一模型還為研究其他RyR1相關疾病提供了契機，如肌營養(yǎng)不良、癌癥相關的肌肉衰弱以及老年性肌少癥。由于RyR1在神經(jīng)元、免疫細胞和血管平滑肌中也有表達，該模型同樣有助于探索CICR在全身不同組織的作用。

研究團隊結(jié)合基因工程、鈣成像和功能測試，首次以分子水平明確了骨骼肌收縮主要依賴DICR，而CICR在正常情況下幾乎是“沉默”的。它安靜潛伏，卻在異常信號通路被觸發(fā)時，成為推動疾病的關鍵力量。

這一突破性成果不僅解決了肌肉生理學上的懸案，還為未來開發(fā)精準調(diào)控RyR1的新型療法鋪平了道路，有望在惡性高熱、先天性肌病和鈣漏相關的肌肉損傷中發(fā)揮直接應用價值。

參考文獻：Takuya Kobayashi et al, RyR1-mediated Ca²⁺-induced Ca²⁺release plays a negligible role in excitation–contraction coupling of normal skeletal muscle,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2500449122

編輯：王洪

排版：李麗