在腫瘤免疫治療中，免疫細(xì)胞需要足夠強(qiáng)和足夠多的“信號(hào)”才能發(fā)起攻擊，但癌細(xì)胞表面的天然信號(hào)往往非常稀疏。如何讓免疫細(xì)胞精準(zhǔn)地識(shí)別并作用于癌細(xì)胞，一直是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心韓碩研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新思路。

基于鄰近標(biāo)記的抗原擴(kuò)增技術(shù)（PATCH）示意圖??中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 供圖

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種以工程化納米酶為載體的鄰近標(biāo)記技術(shù)，通過(guò)深紅光或超聲波的激發(fā)，能夠在腫瘤細(xì)胞表面上制造人工靶點(diǎn)，從而幫助免疫細(xì)胞更精準(zhǔn)地識(shí)別和打擊癌細(xì)胞。相關(guān)研究成果于北京時(shí)間9月10日晚發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》，為更智能高效的下一代免疫療法開(kāi)辟了新的道路。

“觀測(cè)工具”成為“治療武器”

鄰近標(biāo)記技術(shù)并不是一個(gè)新概念，只不過(guò)它過(guò)去被用作為一種“觀測(cè)工具”，應(yīng)用于化學(xué)生物學(xué)研究中。這是一種強(qiáng)大的“分子地圖繪制技術(shù)”，能夠在細(xì)胞的特定位置對(duì)周邊環(huán)境進(jìn)行催化標(biāo)記，從而讓科學(xué)家能夠精準(zhǔn)識(shí)別特定分子在微觀世界中的“社交圈”，“看清”生命過(guò)程。

過(guò)往的科研中，韓碩對(duì)這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)非常熟悉，隨后他想到一個(gè)可能——既然鄰近標(biāo)記技術(shù)擁有如此強(qiáng)大的“標(biāo)記”能力，能否利用它來(lái)主動(dòng)改造細(xì)胞，解決醫(yī)學(xué)難題呢？以此為指引，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種深紅光或超聲波響應(yīng)的工程化納米酶。這種納米酶在靠近癌細(xì)胞后，接收到紅光或超聲波激發(fā)的“標(biāo)記指令”，便能在癌細(xì)胞表面“無(wú)中生有”地通過(guò)鄰近標(biāo)記催化制造出一個(gè)強(qiáng)大的人造靶標(biāo)。隨后研究人員引入一種特制的T細(xì)胞結(jié)合器BiTE，能夠同時(shí)抓住癌細(xì)胞的抗原“補(bǔ)丁”和免疫T細(xì)胞。

這種高密度的標(biāo)記，不僅是簡(jiǎn)單的指引，更像是吹響戰(zhàn)斗的集結(jié)號(hào)。它能促使T細(xì)胞表面的相關(guān)識(shí)別受體高效聚集并激活，觸發(fā)其“最強(qiáng)攻擊模式”，對(duì)光和超聲波引導(dǎo)的部位實(shí)施精準(zhǔn)的毀滅性打擊。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，納米酶被激發(fā)后一到兩天后，就能觀察到腫瘤指標(biāo)的下降。

由此，鄰近標(biāo)記技術(shù)被改造為一種強(qiáng)大的“治療武器”，設(shè)想得以實(shí)現(xiàn)。

全身性免疫激活并形成長(zhǎng)期記憶

更令人感到欣喜的是，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)在腫瘤上人為制造出難以逃逸的靶點(diǎn)，不僅有望解決免疫療法中的核心難題，更能激發(fā)體內(nèi)持久而強(qiáng)大的全身性抗腫瘤效應(yīng)。

被標(biāo)記的癌細(xì)胞被摧毀后，暴露了更多內(nèi)部的生物信息。這些新線索被免疫系統(tǒng)的“情報(bào)部門(mén)”獲取并傳遍全身，幫助免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)自主識(shí)別這類癌細(xì)胞。也就是說(shuō)，在身體其他部位存在或轉(zhuǎn)移的同類癌細(xì)胞即使未被標(biāo)記，也會(huì)被“學(xué)習(xí)”后的免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)打擊。

韓碩進(jìn)一步表示，這種方法不僅能夠主動(dòng)攻擊遠(yuǎn)處逃逸的“同伙”，還能形成長(zhǎng)期記憶。即使未來(lái)有新的癌細(xì)胞出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)也能立刻識(shí)別并清除，如同接種了“腫瘤疫苗”。

總的來(lái)說(shuō)，這一治療思路一方面通過(guò)鄰近標(biāo)記技術(shù)實(shí)現(xiàn)了人工抗原的級(jí)聯(lián)放大，增強(qiáng)了免疫殺傷；另一方面，光或超聲波的激發(fā)機(jī)制能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤病灶處的精準(zhǔn)靶向，避免納米酶作用于其他健康組織，降低了治療帶給身體的毒副作用。

目前，該研究針對(duì)的靶點(diǎn)包括HER2、CD44v6等，涉及肝轉(zhuǎn)移的腸癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)小鼠和體外臨床腫瘤樣本中均取得良好療效。研究團(tuán)隊(duì)表示未來(lái)將進(jìn)一步在大動(dòng)物上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同時(shí)針對(duì)更多不同類型的靶點(diǎn)和激發(fā)手段進(jìn)行探究。

韓碩團(tuán)隊(duì)提出的思路有望助力開(kāi)發(fā)更智能、更高效的下一代免疫療法，而就鄰近標(biāo)記技術(shù)在醫(yī)療中的應(yīng)用而言，未來(lái)或許還有更多可以探索的可能，比如巨噬細(xì)胞激活、NK細(xì)胞激活、自身免疫或衰老細(xì)胞清除等等。

來(lái)源：澎湃新聞