中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員許永團隊在急性髓系白血病治療領域取得突破性進展。該團隊聚焦溴結構域家族蛋白抑制劑選擇性難題，成功開發(fā)出新型溴結構域蛋白9（BRD9）選擇性抑制劑Y22073，為急性髓系白血病精準治療提供了全新解決方案。相關成果近日發(fā)表于《藥學學報（英文）》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

BRD9抑制劑Y22073可作為候選化合物用于急性髓系白血病治療。研究團隊供圖

許永團隊長期致力于創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)、作用機制解析及創(chuàng)新藥物研究，特別是在腫瘤表觀遺傳治療領域獲得了系統(tǒng)性的研究成果。BRD9是哺乳動物SWI/SNF染色質重塑復合物家族中ncBAF的核心組分，該組分是目前癌癥中頻發(fā)突變的表觀遺傳調控復合物。BRD9通過特異性識別組蛋白上的乙酰化賴氨酸，招募轉錄復合物并介導下游轉錄調控與靶基因的表達。BRD9在急性髓系白血病等多種癌癥中發(fā)揮關鍵表觀遺傳調控功能，已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新興靶點。然而現(xiàn)有BRD9抑制劑在急性髓系白血病治療中始終未展現(xiàn)顯著的體內外療效，這嚴重制約其臨床轉化潛力。

針對溴結構域家族蛋白結構高度相似導致的抑制劑選擇性難題，許永團隊在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，通過優(yōu)勢骨架化合物庫篩選、晶體結構解析以及基于結構的藥物設計，開發(fā)出可用于急性髓系白血病治療的新型BRD9選擇性溴結構域抑制劑Y22073。團隊從基于結構活性關系的優(yōu)化策略中發(fā)現(xiàn)了咪唑類化合物具有卓越的體外抗增殖活性。合作團隊通過X射線晶體結構解析精準捕捉到BRD9的ZA通道存在一個獨特的“可調控開關”——Phe163翻轉開關。

抑制劑中關鍵的咪唑藥效基團能夠誘導BRD9蛋白的Phe163殘基翻轉并與其形成穩(wěn)定的π-π相互作用。然而，其他溴結構域（如BRD7、BRD4、CECR2）中對應位置的殘基無法與咪唑基形成有效相互作用，直接證明了該機制的特異性。這一分子層面的突破性發(fā)現(xiàn)不僅顯著提升了化合物的體外活性，也使得Y22073成為首個在急性髓系白血病模型中展現(xiàn)明確疾病表型干預能力的BRD9抑制劑。此外，許永團隊創(chuàng)新性地采用該修飾策略對現(xiàn)有BRD9抑制劑進行結構改造，結果表明，經此策略修飾后的化合物在體外的活性顯著提升，進一步證實咪唑基團可通過調控獨特的Phe163開關，在提高活性方面發(fā)揮關鍵作用。

Y22073表現(xiàn)出良好的溴結構域選擇性、代謝穩(wěn)定性、溶解性并兼具理想的藥代動力學特性，在MV4-11異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的口服抗腫瘤效果，且無明顯毒性。綜合其優(yōu)異的體外活性、體內療效及成藥性特征，Y22073作為具有First-in-Class潛力的BRD9溴結構域選擇性抑制劑，為急性髓系白血病的靶向治療提供了極具臨床轉化價值的新型候選藥物。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.08.006

來源：《藥學學報》