神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma）是一種在兒童中常見且極具隱匿性的惡性腫瘤，來源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，可發(fā)生在身體各個(gè)部位，多見于五歲以下兒童。其臨床表現(xiàn)差異極大：約有一半病例的腫瘤甚至無需治療便會(huì)自行消退，而另一半則呈現(xiàn)出極為迅速的進(jìn)展。后者雖然在早期對(duì)化療反應(yīng)良好，但往往在一至兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，并且復(fù)發(fā)后的治療難度極高。臨床上，侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤常具有MYCN癌基因拷貝數(shù)異常增多這一分子特征。

近期，由德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院（Charité—Universit?tsmedizin Berlin）與馬克斯·德爾布呂克中心（Max Delbrück Center）聯(lián)合成立的實(shí)驗(yàn)與臨床研究中心（Experimental and Clinical Research Center, ECRC）團(tuán)隊(duì)取得重要突破。研究發(fā)現(xiàn)，MYCN基因在腫瘤細(xì)胞中所處的位置——是位于染色體上還是游離于染色體外——會(huì)顯著影響腫瘤的生物學(xué)行為。尤其值得關(guān)注的是，當(dāng)MYCN基因位于染色體外、以環(huán)狀DNA（extrachromosomal DNA）形式存在時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種“休眠”狀態(tài)，從而對(duì)現(xiàn)有療法產(chǎn)生天然抵抗力。相關(guān)成果已發(fā)表于《Cancer Discovery》。

癌基因藏身于微小DNA環(huán)上

ECRC腫瘤異質(zhì)性與兒童腫瘤耐藥性研究組負(fù)責(zé)人Jan D?rr博士指出，MYCN陽性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤一直是治療難題。為了探明MYCN在腫瘤細(xì)胞中的具體作用機(jī)制、對(duì)其他基因表達(dá)的調(diào)控方式，以及如何更有效地清除這些腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國際多方力量展開深入分析。

Henssen教授領(lǐng)導(dǎo)的另一研究組此前發(fā)現(xiàn)，在部分兒童腫瘤中，癌基因往往并不位于染色體DNA上，而是“藏身”于多個(gè)小型的環(huán)狀DNA分子中。這種環(huán)狀DNA在細(xì)胞分裂時(shí)的分配是隨機(jī)的，與染色體DNA嚴(yán)格的等量分裂不同。因此，一個(gè)腫瘤內(nèi)部可能同時(shí)存在兩類細(xì)胞：MYCN拷貝數(shù)極高的高度侵襲性細(xì)胞與拷貝數(shù)極低的低活性細(xì)胞。

休眠細(xì)胞：化療的盲區(qū)

為了進(jìn)一步研究不同細(xì)胞亞群的特性，研究團(tuán)隊(duì)與馬克斯·德爾布呂克中心空間蛋白質(zhì)組學(xué)研究組合作，首次建立了能夠分離不同MYCN拷貝數(shù)細(xì)胞的方法，并系統(tǒng)分析了它們的蛋白質(zhì)組成及表型差異。實(shí)驗(yàn)顯示：

• MYCN拷貝數(shù)高的細(xì)胞在化療中容易被迅速殺死。
• MYCN拷貝數(shù)低的細(xì)胞則進(jìn)入類似“深度睡眠”的狀態(tài)（senescence），暫時(shí)停止分裂，從而逃避了化療的攻擊。

然而，這些休眠細(xì)胞并非永久沉睡。雖然目前尚未完全揭示喚醒它們的具體信號(hào)機(jī)制，但一旦被激活，這些細(xì)胞便可再次進(jìn)入快速增殖階段，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

聯(lián)合療法清除隱匿細(xì)胞

“針對(duì)衰老或休眠細(xì)胞的藥物已經(jīng)存在?！盌?rr博士介紹道。團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中驗(yàn)證了化療+清除休眠細(xì)胞藥物的聯(lián)合策略：先用化療殺滅增殖迅速、MYCN拷貝數(shù)高的細(xì)胞，再用第二類藥物精準(zhǔn)清除處于休眠狀態(tài)的細(xì)胞。結(jié)果顯示，這種組合顯著提升了治療效果，減少了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

不過，這一策略并非適用于所有腫瘤類型。D?rr指出，該方法更適合MYCN或其他癌基因位于染色體外環(huán)狀DNA上的腫瘤。對(duì)于癌基因位于染色體上的腫瘤，可能需要采用完全不同的治療思路。

跨腫瘤應(yīng)用潛力與未來方向

下一步，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃系統(tǒng)篩選更多能夠在保留正常細(xì)胞的前提下，選擇性攻擊休眠腫瘤細(xì)胞的小分子化合物。同時(shí)，Henssen教授認(rèn)為，這一策略也可能適用于其他存在染色體外癌基因的惡性腫瘤，包括部分高度惡性的腦腫瘤。

該研究不僅揭示了腫瘤耐藥與復(fù)發(fā)的全新分子機(jī)制，也為治療高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤開辟了新思路。更重要的是，它強(qiáng)調(diào)了在癌癥精準(zhǔn)治療中，基因定位與結(jié)構(gòu)特征與基因突變本身同樣重要，這或?qū)⑼苿?dòng)未來個(gè)體化治療方案的進(jìn)一步發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：Giulia Montuori et al, Extrachromosomal DNA-Driven Oncogene Dosage Heterogeneity Promotes Rapid Adaptation to Therapy in MYCN-Amplified Cancers,?Cancer Discovery?(2025).?DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1738

編輯：王洪

排版：李麗