近日，日本科學(xué)家在《Cell Reports》期刊上發(fā)表研究成果，成功構(gòu)建出一種具有長(zhǎng)期增殖能力的人源肝類器官模型。這一突破性成果為慢性肝病的研究和新療法開發(fā)提供了全新工具。

肝臟作為人體內(nèi)最大的代謝器官，承擔(dān)著解毒、消化與代謝調(diào)控等關(guān)鍵功能，而這些功能主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞——肝細(xì)胞（hepatocytes）完成。近年來，隨著干細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步，科研人員已能從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）中誘導(dǎo)分化出肝細(xì)胞樣細(xì)胞（iPS-Heps），廣泛用于藥物篩選、疾病建模和再生醫(yī)學(xué)研究。

然而，目前的iPS-Heps仍面臨兩個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)：一是肝細(xì)胞特性不穩(wěn)定，二是難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期體外增殖，這限制了其在慢性肝病建模中的應(yīng)用。

為了解決這一難題，來自東京科學(xué)研究院（Science Tokyo）、東京醫(yī)學(xué)科學(xué)綜合研究所以及順天堂大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開發(fā)了一種全新的人源三維肝類器官。研究由東京科學(xué)研究院臨床檢驗(yàn)科學(xué)系柿沼誠(chéng)教授、肝膽胃內(nèi)科的淺濱康裕教授、三好真人助理教授與清水太郎項(xiàng)目研究員共同完成。

研究人員首先建立了人iPSC來源的肝細(xì)胞樣細(xì)胞的二維培養(yǎng)體系，并將其嵌入溶解的基底膜中以形成三維結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型培養(yǎng)基——iHO培養(yǎng)基（human iPSC-derived hepatic organoid medium），其中特別添加了膽汁酸這一法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）激動(dòng)劑，以促進(jìn)類器官的生長(zhǎng)和維持其肝細(xì)胞特性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在iHO培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的肝類器官呈現(xiàn)出獨(dú)特的“葡萄串”狀形態(tài)，增殖能力顯著增強(qiáng)。而在不含膽汁酸的培養(yǎng)條件下，類器官多數(shù)表現(xiàn)為球形或囊泡狀結(jié)構(gòu)。此外，這些類器官能夠在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)超過三個(gè)月，且保持了典型的肝細(xì)胞功能特征。

進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，這些類器官在基因表達(dá)譜上更接近于胎兒期肝細(xì)胞。同時(shí)，研究證實(shí)了FXR信號(hào)通路在維持肝細(xì)胞樣特性中的關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)中，一旦在培養(yǎng)體系中添加FXR抑制劑，葡萄狀類器官的數(shù)量明顯減少，進(jìn)一步印證了膽汁酸- FXR 信號(hào)軸在類器官建構(gòu)中的關(guān)鍵地位。

更令人振奮的是，研究團(tuán)隊(duì)還成功在這一類器官中建立了丙型肝炎病毒（HCV）感染模型。柿沼教授表示：“我們開發(fā)的肝類器官不僅具備長(zhǎng)期增殖能力，還可支持肝炎病毒的復(fù)制，為研究肝纖維化、肝硬化乃至肝癌的發(fā)病機(jī)制開辟了新路徑?！?/p>

本研究展示了干細(xì)胞技術(shù)結(jié)合膽汁酸調(diào)控途徑在構(gòu)建生理相關(guān)肝類器官方面的巨大潛力，為攻克慢性肝病這一長(zhǎng)期難題提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，未來或?qū)⑼苿?dòng)再生醫(yī)學(xué)、疾病建模及抗病毒藥物研發(fā)進(jìn)入新階段。

參考文獻(xiàn)：Taro Shimizu et al, Bile acid-FXR signaling facilitates the long-term maintenance of hepatic characteristics in human iPSC-derived organoids,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115675

編輯：周敏

排版：李麗