破解癌癥“游擊隊(duì)”蛋白:美希望之城團(tuán)隊(duì)揭示Paxillin與FAK相互作用新機(jī)制,為靶向治療帶來(lái)新希望
近日,由美國(guó)希望之城(City of Hope)牽頭的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究,首次全面揭示了癌癥治療中的一個(gè)“游擊隊(duì)式”目標(biāo)——粘附斑蛋白Paxillin的復(fù)雜作用機(jī)制。研究表明,盡管Paxillin本身結(jié)構(gòu)高度無(wú)序、動(dòng)態(tài)變化頻繁,但其與另一個(gè)關(guān)鍵蛋白——粘附斑激酶(Focal Adhesion Kinase,F(xiàn)AK)的結(jié)合過(guò)程中,存在一個(gè)可被靶向的穩(wěn)定結(jié)合位點(diǎn),這為“無(wú)結(jié)構(gòu)蛋白”的藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的希望。
“干擾Paxillin與粘附斑的相互作用,在癌癥治療中具有直接的臨床相關(guān)性?!毕M轻t(yī)學(xué)腫瘤學(xué)Arthur & Rosalie Kaplan講席教授Ravi Salgia博士表示,“我們可以開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)的治療手段,靶向癌細(xì)胞中特異性活躍的Paxillin功能,同時(shí)盡量避免對(duì)正常細(xì)胞的影響?!?/p>
三十年追蹤,揭示“變形蛋白”的潛在靶點(diǎn)
Paxillin是一種位于細(xì)胞粘附斑中的關(guān)鍵連接蛋白,參與細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的感知與響應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中,Paxillin可幫助癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測(cè)、改變形態(tài)并獲得抗藥性。早在1995年,Salgia團(tuán)隊(duì)便首次克隆出人類(lèi)Paxillin全長(zhǎng)基因,多年來(lái)持續(xù)探索其結(jié)構(gòu)與功能。
本項(xiàng)研究聚焦于Paxillin與其關(guān)鍵結(jié)合伙伴FAK的相互作用。盡管這兩個(gè)蛋白共享大量結(jié)合位點(diǎn)、并處于不斷變動(dòng)的狀態(tài),研究團(tuán)隊(duì)最終鎖定了Paxillin與FAK中FAT結(jié)構(gòu)域結(jié)合的“穩(wěn)定收縮”區(qū)域:為了進(jìn)入狹窄的結(jié)合位點(diǎn),Paxillin與FAT必須“收縮”自身結(jié)構(gòu),但在結(jié)合后仍保留一定的柔性,與更廣泛的粘附斑蛋白網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)。
“我們的研究揭示了一種此前較少被關(guān)注的蛋白互作機(jī)制,這可能對(duì)其他無(wú)序蛋白也具有參考價(jià)值。”Salgia博士指出。
多種高精尖技術(shù)協(xié)同,鎖定“動(dòng)態(tài)目標(biāo)”
由于無(wú)序蛋白缺乏固定結(jié)構(gòu),一直被認(rèn)為難以作為藥物靶點(diǎn)。在本項(xiàng)研究中,團(tuán)隊(duì)通過(guò)巧妙整合多種手段打破技術(shù)瓶頸。他們首先借助類(lèi)似醫(yī)學(xué)MRI的核磁共振波譜技術(shù),精細(xì)解析了Paxillin的結(jié)構(gòu)特征,隨后結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬,重建其與FAK的結(jié)合過(guò)程,最后構(gòu)建了精確的三維計(jì)算機(jī)模型,展示兩者在結(jié)合位點(diǎn)上的“結(jié)構(gòu)收縮”及其柔性調(diào)節(jié)機(jī)制。
“單一方法無(wú)法捕捉這種復(fù)雜交互,正是多技術(shù)聯(lián)用才讓我們得以完整刻畫(huà)這一過(guò)程?!闭撐牡谝蛔髡摺⑾M嵌酷t(yī)學(xué)與計(jì)算生物系助理研究教授Supriyo Bhattacharya博士表示。
本項(xiàng)研究由希望之城Ravi Salgia博士團(tuán)隊(duì)牽頭,參與者還包括蛋白無(wú)序結(jié)構(gòu)專(zhuān)家Prakash Kulkarni博士,馬里蘭大學(xué)光譜學(xué)專(zhuān)家John Orban博士(共同通訊作者)及美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院(NIST)科研人員。
參考文獻(xiàn):Supriyo Bhattacharya et al, Conformational dynamics and multimodal interaction of Paxillin with the focal adhesion targeting domain,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adt9936
編輯:周敏
排版:李麗


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