近日，麻省理工學(xué)院（MIT）與斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人員聯(lián)合發(fā)表研究成果，指出他們成功通過在疫苗中加入兩種強(qiáng)效佐劑，僅用一次接種就能在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出強(qiáng)烈且多樣化的HIV免疫反應(yīng)。這項(xiàng)成果發(fā)表于《Science Translational Medicine》。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用疫苗或僅添加一種佐劑相比，雙佐劑疫苗可誘導(dǎo)出更加廣泛多樣的抗體應(yīng)答。更重要的是，該疫苗能在淋巴結(jié)中持續(xù)存在長達(dá)四周，為免疫系統(tǒng)提供了更充分的時(shí)間來生成針對HIV蛋白的高親和力抗體。

該策略不僅適用于HIV，也可能為包括SARS-CoV-2在內(nèi)的多種傳染病疫苗帶來“只打一針”的新模式。
“這種方法與多種蛋白質(zhì)疫苗兼容，有望為流感、SARS-CoV-2乃至未來的潛在大流行病疫苗設(shè)計(jì)提供新方案?！盡IT化學(xué)工程系教授、科赫綜合癌癥研究所與MGH-MIT-Harvard Ragon研究所成員J. Christopher Love表示。

本研究由Love教授與斯克里普斯研究所免疫學(xué)與微生物學(xué)教授Darrell Irvine共同指導(dǎo)，Kristen Rodrigues博士與Yiming Zhang博士為論文的共同第一作者。

更強(qiáng)效的疫苗設(shè)計(jì)邏輯

大多數(shù)疫苗需要搭配佐劑來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗原的反應(yīng)。傳統(tǒng)蛋白疫苗（如用于乙肝、甲肝）的常用佐劑是氫氧化鋁（alum），它通過激活機(jī)體的先天免疫反應(yīng)幫助建立免疫記憶。

而幾年前，Irvine教授開發(fā)出另一種基于皂苷（saponin）的納米顆粒佐劑SMNP。這種佐劑將天然皂苷與一種促炎分子MPLA結(jié)合，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出比單獨(dú)使用皂苷更優(yōu)的免疫激活效果。目前，SMNP已經(jīng)作為佐劑應(yīng)用于正在臨床試驗(yàn)中的某HIV疫苗。

本次研究中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試將SMNP與alum結(jié)合，進(jìn)一步提升免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種雙佐劑組合能在針對HIV或SARS-CoV-2時(shí)，誘導(dǎo)出更強(qiáng)的免疫效果。

研究的核心目標(biāo)是理解這兩種佐劑為何協(xié)同作用特別有效，尤其是在增強(qiáng)B細(xì)胞應(yīng)答方面。B細(xì)胞是產(chǎn)生抗體的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，其多樣性和數(shù)量直接影響疫苗的保護(hù)效果。

淋巴結(jié)中的抗原“持久戰(zhàn)”

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用HIV抗原MD39，并將多個(gè)此類蛋白錨定于alum顆粒表面，再與SMNP結(jié)合制成疫苗。接種后，疫苗顆粒被發(fā)現(xiàn)可有效聚集在淋巴結(jié)中，并在其中保留至少28天。

這一過程至關(guān)重要：淋巴結(jié)是B細(xì)胞識(shí)別抗原并進(jìn)行快速突變與篩選的場所，即所謂的“生發(fā)中心”（germinal centers）。雙佐劑的加入不僅幫助抗原突破了淋巴結(jié)外部的屏障細(xì)胞層，還防止其在體內(nèi)被快速降解，使抗原以完整形式長時(shí)間存在于免疫系統(tǒng)前沿。

“這就像模擬自然感染的過程，給免疫系統(tǒng)更多時(shí)間精細(xì)打磨對抗病原的‘武器’?！盠ove教授解釋道。

激發(fā)更多抗體可能性：抗體庫更廣更深

為了驗(yàn)證免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和多樣性，研究團(tuán)隊(duì)對小鼠體內(nèi)的B細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序分析。結(jié)果顯示，雙佐劑疫苗誘導(dǎo)出的B細(xì)胞種類和數(shù)量遠(yuǎn)超只使用單一佐劑的疫苗，獨(dú)特B細(xì)胞數(shù)量提升了2到3倍。

這種多樣性極有可能增加產(chǎn)生廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）的幾率。bnAbs是攻克HIV等高變異病毒的關(guān)鍵，它們能識(shí)別病毒的多個(gè)變異株。

“我們要讓免疫系統(tǒng)有盡可能多的機(jī)會(huì)‘試錯(cuò)’并找到最佳解決方案?！盠ove表示，“這類高質(zhì)量抗體的產(chǎn)生，除了我們展示的這種加強(qiáng)策略，也離不開對抗原本身的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)?！?/p>

前景廣闊的疫苗平臺(tái)

研究人員認(rèn)為，這種“雙佐劑組合+蛋白抗原”的模式可推廣至其他傳染病疫苗，尤其適合追求低劑量或單劑次接種效果的疫苗開發(fā)。

“這是一種建立在已有技術(shù)基礎(chǔ)上的增強(qiáng)策略，并不需要全新的材料或技術(shù)，只需重新組合已有佐劑的優(yōu)點(diǎn)，就能顯著提高疫苗效力?！盠ove總結(jié)道。

參考文獻(xiàn)：Kristen A. Rodrigues et al, Vaccines combining slow release and follicle targeting of antigens increase germinal center B cell diversity and clonal expansion,?Science Translational Medicine?(2025).?DOI: 10.1126/scitranslmed.adw7499

編輯：王洪

排版：李麗