近期發(fā)表于《Cell Reports》的一項(xiàng)研究顯示，向成年亨廷頓?。℉untington’s disease, HD）動(dòng)物模型大腦中移植健康的人源膠質(zhì)祖細(xì)胞（human glial progenitor cells, hGPCs），不僅在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能方面延緩了疾病進(jìn)展，還顯著延長了動(dòng)物壽命。該研究首次在癥狀已出現(xiàn)的階段證實(shí)了膠質(zhì)細(xì)胞替代療法的治療潛力，為成人期亨廷頓病患者的干預(yù)提供了新的治療路徑。

“膠質(zhì)細(xì)胞是維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者?！北狙芯客ㄓ嵶髡摺⒘_切斯特大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合主任Steve Goldman教授指出，“本研究表明，即使在臨床癥狀已出現(xiàn)的階段，通過恢復(fù)健康的膠質(zhì)細(xì)胞支持，也能重塑神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄特征、穩(wěn)定突觸功能，從而延緩疾病進(jìn)展?！?/p>

從“神經(jīng)元中心”到“膠質(zhì)病理”——重新定義HD發(fā)病機(jī)制

亨廷頓病是一種由Huntingtin基因突變引發(fā)的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、情感障礙與認(rèn)知功能減退。病理上主要涉及紋狀體區(qū)域神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失。

盡管傳統(tǒng)研究聚焦于神經(jīng)元保護(hù)與替代，但Goldman團(tuán)隊(duì)長期以來的研究提示：星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）等非神經(jīng)元細(xì)胞在HD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。研究表明，在HD模型中，膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出功能缺陷，包括鉀離子緩沖能力下降、谷氨酸清除能力降低、以及促炎狀態(tài)的激活，均可加劇神經(jīng)元損傷。

因此，恢復(fù)膠質(zhì)細(xì)胞的功能被認(rèn)為是重建神經(jīng)微環(huán)境、阻斷神經(jīng)退行的重要手段。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：將hGPCs移植至R6/2模型紋狀體區(qū)

本研究采用R6/2小鼠模型，其攜帶人類突變Huntingtin基因片段，能在較短生命周期內(nèi)呈現(xiàn)HD特征性表型。研究人員選擇在小鼠5周齡時(shí)（癥狀早期）將人源膠質(zhì)祖細(xì)胞注射至其紋狀體區(qū)。

干預(yù)效果評估包括：

• 行為學(xué)測試：評估運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、空間記憶與焦慮樣行為；
• 單核RNA測序（single-nucleus RNA-seq）：用于解析神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組變化；
• 神經(jīng)元示蹤實(shí)驗(yàn)：采用改造型狂犬病毒標(biāo)記神經(jīng)元的樹突與突觸棘（spine）結(jié)構(gòu)，評估突觸可塑性變化。

結(jié)果：改善突觸功能與延長生存期

接受hGPCs移植的R6/2小鼠顯示出明顯的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能改善，生存期平均延長數(shù)周。分子層面，移植后神經(jīng)元中多條與突觸維持、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的基因重新表達(dá)，提示神經(jīng)元的功能狀態(tài)得到部分恢復(fù)。

結(jié)構(gòu)上，移植組小鼠神經(jīng)元的樹突復(fù)雜度與突觸棘密度較未治療組顯著提升，接近野生型水平。這些變化提示膠質(zhì)細(xì)胞通過“非細(xì)胞自主性”機(jī)制重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能。

“這一結(jié)果具有重要意義：即使在發(fā)病期，成人腦仍保留一定的可塑性?！惫餐髡逜bdellatif Benraiss博士表示，“靶向膠質(zhì)細(xì)胞的治療策略在疾病已啟動(dòng)的階段仍可發(fā)揮作用?！?/p>

未來展望：整合多靶點(diǎn)策略，探索臨床轉(zhuǎn)化路徑

研究者指出，膠質(zhì)細(xì)胞移植可作為多模態(tài)治療體系中的一環(huán)，與突變基因沉默（如反義寡核苷酸、RNAi）或神經(jīng)元替代策略聯(lián)用，或可獲得協(xié)同療效。

此外，研究仍需進(jìn)一步解決以下關(guān)鍵科學(xué)問題：

• 細(xì)胞來源與質(zhì)量控制：如何獲得高純度、功能穩(wěn)定的人源hGPCs；
• 遞送機(jī)制：優(yōu)化移植方式與區(qū)域靶向性；
• 時(shí)效性：明確干預(yù)窗口期的治療收益；
• 免疫相容性與長期安全性：為未來臨床試驗(yàn)提供支持?jǐn)?shù)據(jù)。

Goldman教授總結(jié)道：“盡管小鼠模型無法完全模擬人類疾病進(jìn)展，但我們的研究拓展了HD的治療策略視野，證實(shí)膠質(zhì)細(xì)胞是可靶向、可干預(yù)的重要治療對象?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Carlos Benitez Villanueva et al, Human glial progenitors transplanted into Huntington disease mice normalize neuronal gene expression, dendritic structure, and behavior,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115762

編輯：王洪

排版：李麗