美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern Medical Center）的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，一種基因突變可導(dǎo)致兩個(gè)基因融合，從而驅(qū)動(dòng)包括侵襲性腎癌在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生。研究顯示，這些融合蛋白通過形成蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，改變細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)機(jī)制，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤。相關(guān)成果近日發(fā)表在《Cell》雜志上，有望為治療侵襲性腎癌以及其他癌種帶來新思路。

“我們的研究揭示了不同癌癥中致病性融合基因（oncofusions）所共享的一種共同分子機(jī)制，也為開發(fā)潛在的治療靶點(diǎn)提供了方向。”本研究的共同通訊作者、本中心西蒙斯綜合癌癥中心成員Benjamin Sabari博士表示。

此次研究的第一作者為Lyons博士（現(xiàn)為斯坦福大學(xué)博士后研究員）和Prashant Pradhan博士（德州西南醫(yī)學(xué)中心博士后研究員），兩人曾在Sabari博士課題組共事。

染色體易位導(dǎo)致的基因融合（oncofusion）在多種癌癥中并不罕見，約有17%的惡性腫瘤與此有關(guān)。但這些融合蛋白為何具有致癌能力，目前尚未完全厘清。研究團(tuán)隊(duì)聚焦于“易位型腎細(xì)胞癌”（translocation renal cell carcinoma，簡稱tRCC）——這是一種高度侵襲性腎癌，占成人腎癌的4%左右，是兒童最常見的腎癌類型。

在約三分之二的tRCC病例中，致癌因素是TFE3轉(zhuǎn)錄因子基因與PRCC、ASPL或SFPQ三者之一的融合。這些基因在功能上看似并無共通之處，因此TFE3為何傾向于與它們?nèi)诤?，以及這種融合如何導(dǎo)致癌變，一直是未解之謎。

為了破解這個(gè)謎題，研究團(tuán)隊(duì)利用來自德州西南醫(yī)學(xué)中心腎癌項(xiàng)目的患者樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TFE3融合蛋白在細(xì)胞內(nèi)能形成“生物分子凝聚體”（biomolecular condensates），而正常的TFE3蛋白則不會(huì)。這表明，盡管融合基因的伴侶不同，但它們都具備促成凝聚體形成的潛能。

此前Sabari團(tuán)隊(duì)的研究表明，凝聚體可以通過選擇性地招募轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，來調(diào)控特定基因的表達(dá)。此次他們進(jìn)一步驗(yàn)證，TFE3融合蛋白所形成的凝聚體確實(shí)可以富集RNA聚合酶II——這一關(guān)鍵酶負(fù)責(zé)將DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，是蛋白質(zhì)合成的第一步。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TFE3融合蛋白之所以能與RNA聚合酶II結(jié)合，是因?yàn)槠浒被嵝蛄兄懈缓膳c該酶發(fā)生化學(xué)作用的特定殘基。通過對(duì)比正常TFE3與融合版本的氨基酸組成，并進(jìn)行突變交換實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)了這些特定氨基酸在誘導(dǎo)RNA聚合酶II結(jié)合和異?；蜣D(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵作用。

更令人關(guān)注的是，當(dāng)研究人員人為改變正常TFE3，使其擁有融合版本中的“關(guān)鍵氨基酸”，細(xì)胞便表現(xiàn)出癌變特征——包括增殖加快、侵襲性增強(qiáng)和遷移性提升。這也進(jìn)一步印證了融合蛋白通過調(diào)控RNA聚合酶II，引導(dǎo)癌變相關(guān)基因表達(dá)的機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)還分析了多個(gè)癌癥中已知的融合基因突變，發(fā)現(xiàn)這些融合蛋白中也存在類似TFE3融合蛋白的氨基酸特征，并同樣具備富集RNA聚合酶II的能力。這一發(fā)現(xiàn)暗示，這一機(jī)制可能廣泛存在于多種癌癥中。

“如果能找到方法阻斷這些異常的蛋白質(zhì)互作，或許就能為這類融合驅(qū)動(dòng)型癌癥帶來全新的治療策略?！盨abari博士表示，他的團(tuán)隊(duì)接下來將繼續(xù)致力于開發(fā)相應(yīng)的干預(yù)方法。

參考文獻(xiàn)：Heankel Lyons et al, RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.002

編輯：王洪

排版：李麗