近日，英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)（Newcastle University）牽頭的一項(xiàng)國際研究在《自然·免疫學(xué)》（Nature Immunology）上發(fā)表，深入揭示了實(shí)體瘤患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Blockade，ICB）療法產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，并提出一種全新的組合治療策略，有望造福對單一ICB療法無效的患者。

研究負(fù)責(zé)人、紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)免疫調(diào)控學(xué)者Shoba Amarnath博士表示：“識別這一機(jī)制非常關(guān)鍵，它幫助我們判斷哪些患者不會對單一的ICB治療（如抗PD-1抗體）產(chǎn)生反應(yīng)，卻可能從我們發(fā)現(xiàn)的新組合療法中獲益——也就是聯(lián)合使用抗CD30抗體。”

她指出：“只需為這類患者增加抗CD30治療，就可能顯著改善其抗癌反應(yīng)，避免寶貴治療時間的浪費(fèi)和不必要的毒副作用。盡管我們的研究聚焦于皮膚癌，但我們相信，這一新策略也將對肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤患者帶來幫助?！?/p>

超六成患者對ICB無效，新模型揭示關(guān)鍵機(jī)制

ICB作為一種革命性的免疫療法，能夠解除T細(xì)胞“剎車”，讓免疫系統(tǒng)更有效地識別和清除腫瘤。然而，超過60%的實(shí)體瘤患者對這類治療無反應(yīng)，不僅難以獲益，還可能承受高額費(fèi)用和免疫相關(guān)毒性。

本項(xiàng)研究首次通過一種新型小鼠模型，專門在T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）中敲除PD-1分子，發(fā)現(xiàn)ICB療法在某些情況下會增強(qiáng)Tregs的免疫抑制功能，反而促進(jìn)腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對ICB普遍增強(qiáng)免疫活性的認(rèn)知。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，ICB治療會促使Tregs表達(dá)多個其他免疫檢查點(diǎn)蛋白，其中CD30的表達(dá)尤為關(guān)鍵。通過聯(lián)合使用抗CD30抗體，研究團(tuán)隊(duì)成功在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)了ICB耐藥現(xiàn)象。

抗CD30免疫毒素或?yàn)槎喾N實(shí)體瘤帶來新希望

研究指出，一種名為Brentuximab Vedotin（BV）的抗CD30免疫毒素藥物，已被用于治療某些血液腫瘤。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，將其與抗PD-1藥物聯(lián)合使用，有望擴(kuò)展至對ICB無反應(yīng)的實(shí)體瘤治療中。

在美國進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，抗PD-1療法聯(lián)合BV用于難治性轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者，顯著提升了患者的中位生存期至24%。這為晚期ICB耐藥患者帶來了全新的生存希望。

Tregs呈現(xiàn)干細(xì)胞特性，后續(xù)研究正在推進(jìn)

Amarnath博士補(bǔ)充道：“我們還發(fā)現(xiàn)，在ICB治療期間，Tregs不僅表達(dá)更多的免疫抑制分子，同時表現(xiàn)出類似干細(xì)胞的特性。這為我們未來開發(fā)更具針對性的療法提供了新靶點(diǎn)。”

目前團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)探索這些Tregs中高表達(dá)的新型免疫分子及腫瘤相關(guān)蛋白的功能及其治療潛力，目標(biāo)是進(jìn)一步提高ICB在實(shí)體瘤治療中的療效。

她強(qiáng)調(diào)：“如果沒有這項(xiàng)新開發(fā)的小鼠模型，我們無法獲得如此深入的認(rèn)知。未來通過靶向Tregs中的關(guān)鍵分子，有望徹底改變實(shí)體瘤患者的治療前景?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Jing Xuan Lim et al, PD-1 receptor deficiency enhances CD30+ Treg cell function in melanoma,?Nature Immunology?(2025).?DOI: 10.1038/s41590-025-02172-0

編輯：王洪

排版：李麗