近日，《風濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases）發(fā)表了一項開創(chuàng)性的研究成果：在一項首度針對鈣焦磷酸鹽沉積病（CPPD disease）的全基因組關聯研究（GWAS）中，研究人員發(fā)現了兩個與該病直接相關的關鍵基因——RNF144B 和 ENPP1。這一研究在擁有超過55萬名美國退伍軍人參與的“百萬退伍軍人計劃”（Million Veterans Program）中開展，涵蓋非裔和歐裔人群，為目前缺乏有效治療手段的CPPD疾病開辟了新的希望之路。

鈣焦磷酸鹽沉積病是一種由鈣焦磷酸鹽（CPP）晶體沉積在關節(jié)組織中引起的異質性結晶性關節(jié)炎，常導致急性或慢性的關節(jié)癥狀。60歲以上人群中，CPPD是最常見的炎性關節(jié)炎類型之一。

研究數據顯示，在歐美地區(qū)，約10%的中年人存在影像學證據提示CPPD，80歲以上人群的發(fā)病率更升高至30%左右。CPPD與軟骨退變和骨關節(jié)炎密切相關，但目前尚不清楚其為因或果。

CPPD最廣為人知的表現是急性CPP晶體關節(jié)炎（俗稱“假痛風”），其發(fā)病機制為CPP晶體在關節(jié)內激活促炎通路，誘導IL-1β分泌，從而引發(fā)急性炎癥反應。影像學上，軟骨鈣化（chondrocalcinosis）在老年人中常見，且每增加10歲，其患病率幾乎翻倍。

此次GWAS研究中，研究團隊對全基因組范圍內的遺傳變異進行了系統分析。結果顯示，ENPP1和RNF144B兩個基因與CPPD疾病具有顯著相關性，且這一發(fā)現在人群遺傳背景不同的歐裔與非裔美國人中均得以證實。

項目首席研究員、美國阿拉巴馬大學伯明翰分校臨床免疫與風濕病學系的Tony R. Merriman博士指出，ENPP1是研究中的重大發(fā)現，其編碼的蛋白質可調節(jié)腺苷酸（AMP）與無機焦磷酸鹽（inorganic pyrophosphate, PPi）的生成，而PPi正是與鈣離子結合形成CPP晶體的關鍵成分。

來自哈佛醫(yī)學院和布里格姆婦女醫(yī)院的風濕病專家Sara K. Tedeschi博士則表示：“ENPP1與CPPD的基因相關性對我作為風濕科醫(yī)生而言非常有意義，因為這個基因直接參與CPP晶體生成的關鍵步驟。CPPD患者非常渴望有效治療，因此未來若能開展ENPP1抑制劑的臨床試驗，將極具吸引力?！?/p>

相比之下，關于RNF144B的研究仍較少，目前僅知其可能參與炎癥調控。值得一提的是，靶向ENPP1的藥物此前曾用于感染性疾病與癌癥的治療，這為CPPD提供了藥物“再定位”（drug repurposing）的可能路徑。

《風濕病年鑒》主編、維也納醫(yī)科大學的Josef Smolen教授評論道：“目前針對CPPD的治療主要集中在控制炎癥，如使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿或潑尼松等，但缺乏針對病因的有效療法。這項首次針對CPPD的GWAS研究，提供了兩個全新的治療靶點，具有重要意義。”

Merriman博士總結道：“這項研究帶來了科學家職業(yè)生涯中罕見的‘靈光一現’時刻。我們?yōu)檫@項發(fā)現的潛在影響以及未來可能開發(fā)的新藥感到振奮。”

參考文獻：Genome-wide association study in chondrocalcinosis reveals ENPP1 as a candidate therapeutic target in calcium pyrophosphate deposition disease,?Annals of the Rheumatic Diseases?(2025).?DOI: 10.1016/j.ard.2025.04.002

編輯：王洪

排版：李麗