導(dǎo)語(yǔ)：一項(xiàng)由美國(guó)丹娜—法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所（Broad Institute），以及馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）聯(lián)合開(kāi)展的研究，首次通過(guò)追蹤DNA突變揭示了多發(fā)性骨髓瘤（一種血液癌癥）從癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤的動(dòng)態(tài)過(guò)程，并開(kāi)發(fā)出名為“MM-like評(píng)分”的全新風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具。該成果于近日發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics），有望改寫(xiě)臨床決策，推動(dòng)早期干預(yù)策略的個(gè)性化實(shí)施。

突破：基因組評(píng)分如何預(yù)測(cè)癌癥進(jìn)展？

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一種漿細(xì)胞癌癥，美國(guó)每年新發(fā)病例約3.2萬(wàn)例?；颊咴诎l(fā)展為活動(dòng)性癌癥前，通常經(jīng)歷“意義未明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS）”或“冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（SMM）”等癌前階段，但僅有1%-10%的患者會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)性癌癥。如何精準(zhǔn)識(shí)別高危人群？?現(xiàn)有模型僅依賴腫瘤負(fù)荷指標(biāo)（如血檢指標(biāo)），卻忽視了驅(qū)動(dòng)癌癥惡化的關(guān)鍵因素——基因突變。

研究團(tuán)隊(duì)提出“MM-like評(píng)分”，通過(guò)分析腫瘤全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，評(píng)估患者癌前病變的基因組異常積累程度。評(píng)分越高，意味著驅(qū)動(dòng)惡性轉(zhuǎn)化的突變?cè)蕉?，進(jìn)展為活動(dòng)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)越高。?例如，攜帶NRAS、KRAS、TP53等基因突變的患者，其評(píng)分顯著升高，且與疾病快速進(jìn)展相關(guān)。

臨床價(jià)值：從“高低風(fēng)險(xiǎn)”到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

“現(xiàn)有模型將風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)單分為‘高’或‘低’，但癌癥的演變是動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的。MM-like評(píng)分通過(guò)量化基因組異常，能更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)腫瘤的進(jìn)展軌跡?！毖芯抗餐Y深作者、丹娜—法伯癌癥研究所講師Jean-Baptiste Alberge解釋道。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1000多名患者的全基因組數(shù)據(jù)（包括218名MGUS/SMM患者）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：

• 基因組突變的積累順序與時(shí)間線：如染色體易位事件可能早于其他突變出現(xiàn)，且某些驅(qū)動(dòng)突變?cè)诎┣半A段已存在。

• 評(píng)分驗(yàn)證結(jié)果：在47份縱向樣本中，11名未進(jìn)展患者的評(píng)分保持穩(wěn)定，而5名進(jìn)展患者的評(píng)分在確診前顯著上升。

• 癌癥起源的驚人發(fā)現(xiàn)：最早的基因組異?；虺霈F(xiàn)于患者20至30多歲時(shí)，但癌癥通常在數(shù)十年后才被診斷。

未來(lái)應(yīng)用：液體活檢替代骨穿，推動(dòng)早期干預(yù)

目前，MM-like評(píng)分的檢測(cè)依賴骨髓樣本。為提升臨床可及性，團(tuán)隊(duì)正開(kāi)發(fā)基于血液樣本（液體活檢）的檢測(cè)技術(shù)。丹娜—法伯早期血液癌癥檢測(cè)中心主任Irene Ghobrial表示：“這一工具將幫助我們?cè)诟呶MM患者中啟動(dòng)早期治療，并優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層?！?/p>

目前，約50%的高危SMM患者會(huì)在2年內(nèi)進(jìn)展為活動(dòng)性癌癥，而早期干預(yù)（如單克隆抗體療法）已顯示延緩惡化的潛力。MM-like評(píng)分的引入，或能更精準(zhǔn)地篩選出需立即干預(yù)的患者，避免過(guò)度治療。

專家展望：

• Gad Getz（博德研究所核心成員）：“大規(guī)模全基因組數(shù)據(jù)讓我們首次解析了骨髓瘤的驅(qū)動(dòng)突變及其時(shí)間線，這是邁向精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵一步。”

• Jean-Baptiste Alberge：“未來(lái)，我們計(jì)劃擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步提升評(píng)分的預(yù)測(cè)效能?！?/p>

隨著基因組醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，多發(fā)性骨髓瘤的防治正從“等待觀察”邁入“主動(dòng)攔截”的新時(shí)代。這一評(píng)分系統(tǒng)不僅為患者帶來(lái)希望，也為其他癌癥的早期干預(yù)提供了范本。

參考文獻(xiàn)：Jean-Baptiste Alberge et al, Genomic landscape of multiple myeloma and its precursor conditions,?Nature Genetics?(2025).?DOI: 10.1038/s41588-025-02196-0

編輯：王洪

排版：李麗