紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的一項新研究發(fā)現(xiàn)，RNA新抗原疫苗可以在胰腺導管腺癌（PDAC）患者中誘導長壽命的功能性CD8+ T細胞，具有延緩疾病復發(fā)的潛力。

胰腺導管腺癌是一種致命的癌癥，治療選擇有限且突變負荷較低。T細胞通過摧毀有害的外部病原體和突變的體內(nèi)細胞（如癌細胞）來保護身體免受疾病侵害。腫瘤細胞中的突變可以產(chǎn)生新抗原，這些是正常細胞中不存在的新型蛋白質(zhì)。通過MHC分子識別這些新抗原，T細胞會察覺到腫瘤細胞不再是身體正常的一部分。然而，PDAC的低突變負荷導致其新抗原數(shù)量稀少，使得T細胞難以將腫瘤細胞與正常細胞區(qū)分開來。

傳統(tǒng)的癌癥疫苗一直難以產(chǎn)生持久的腫瘤特異性T細胞反應。該研究旨在驗證RNA新抗原疫苗是否能誘導長期功能性T細胞，從而延緩胰腺癌復發(fā)。

在這項名為“RNA新抗原疫苗在胰腺癌中的作用：誘導長壽命CD8+ T細胞”的I期臨床試驗中，研究人員評估了個性化的mRNA脂質(zhì)復合物疫苗——autogene cevumeran的效果，該疫苗編碼最多20個新抗原，并與手術、阿替利珠單抗（atezolizumab）和化療（mFOLFIRINOX）聯(lián)合使用。

16名可切除的PDAC患者在手術后接受了autogene cevumeran疫苗，隨后接受了單劑量的阿替利珠單抗治療，并繼續(xù)進行12個周期的改良FOLFIRINOX化療和疫苗加強注射。研究人員通過外源性IFNγ ELISpot檢測、T細胞受體（TCR）測序及縱向血液和組織分析，評估了疫苗誘導的T細胞反應，隨訪的中位時間為3.2年。

結果顯示，16名患者中有8名出現(xiàn)了強烈的新抗原特異性CD8+ T細胞反應，這些患者被稱為應答者。在研究期間，這些應答者的癌癥復發(fā)較少。應答者的中位復發(fā)時間無法確定，因為大多數(shù)患者在研究結束時尚未復發(fā)。與非應答者中位13.4個月的復發(fā)時間相比，應答者的生存結果明顯更為有利。

使用CloneTrack（一種基于測序的工具）分析，研究人員在應答者中識別出了79個疫苗誘導的CD8+ T細胞克隆。首次接種疫苗時誘導的克隆在接受六劑或更少的疫苗后達到了峰值擴展，平均擴展了100倍。這些疫苗誘導的CD8+ T細胞克隆展示了長期的持續(xù)性，預計其平均壽命為7.7年。在疫苗接種后約3年，86%的克隆以較高頻率持續(xù)存在，其中約20%的克隆可能會持續(xù)數(shù)十年，甚至可能超過宿主的壽命。

疫苗誘導的T細胞經(jīng)歷了從增殖狀態(tài)到效應狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，并穩(wěn)定為組織駐留記憶樣（TRM-like）細胞，這些細胞在數(shù)年內(nèi)仍保持細胞毒性功能。即使在接種后3.6年，持續(xù)存在的CD8+ T細胞也能夠在體外重刺激后維持新抗原特異性的效應功能。

然而，來自復發(fā)患者的腫瘤顯示出疫苗靶向的癌細胞克隆的選擇性喪失，這表明需要解決腫瘤異質(zhì)性和克隆逃逸機制。

這項研究明確證明了輔助mRNA脂質(zhì)復合物新抗原疫苗在手術后誘導持久功能性免疫反應的潛力，為一種治療性癌癥疫苗開辟了新的方向，尤其是針對像PDAC這樣治療抗藥性強的癌癥。這項成果在I期臨床試驗中已經(jīng)初步驗證了其效果，未來可能會應用于PDAC以外的癌癥治療。

不過，仍需要更大規(guī)模的臨床試驗來確認其療效，并進一步研究如何提高應答率并減少克隆逃逸現(xiàn)象。

參考文獻：Zachary Sethna et al, RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/s41586-024-08508-4

Bespoke vaccines can elicit long-lived immune activity against pancreatic cancer,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/d41586-025-00470-z

編輯：王洪

排版：李麗