近日，西安交通大學與杭州醫(yī)學院團隊合作研究發(fā)現(xiàn)，胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11和葡萄糖剝奪導致的雙硫死亡過程中伴隨顯著的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，并且該過程與葡萄糖缺乏時導致的線粒體功能受阻沒有顯著關聯(lián)。通過藥理學、遺傳學和生理學等諸多實驗體系證實，雙硫死亡過程中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應依賴于SLC7A11介導的胱氨酸攝取，但并不是下游的谷胱甘肽合成代謝。相關研究成果發(fā)表在Advanced Science上。

細胞死亡調(diào)控異常在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、組織缺血再灌注損傷中均發(fā)揮重要作用，解析細胞死亡調(diào)控的機制對于靶向干預細胞死亡過程進而治療相關疾病具有重要意義。雙硫死亡是由美國安德森癌癥研究中心甘波誼教授課題組于2023年首次命名的一種全新的細胞死亡類型，它發(fā)生在胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11高表達的腫瘤細胞中。在限制葡萄糖供給時，磷酸戊糖途徑中還原型輔酶Ⅱ（NADPH）產(chǎn)生受阻，而SLC7A11攝取的胱氨酸會加速細胞內(nèi)NADPH迅速耗竭，導致胞內(nèi)骨架蛋白異常二硫鍵化修飾增加，從而誘發(fā)細胞雙硫壓力乃至細胞死亡即雙硫死亡。但是，雙硫死亡調(diào)控的信號途徑和關鍵分子有待深入闡明，靶向雙硫死亡調(diào)控途徑在疾病治療中的意義亟待明確。

該研究進一步利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的激動劑和拮抗劑，證明該反應在雙硫死亡中發(fā)揮保護作用，即抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可以促進無糖或葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑介導的雙硫死亡。腫瘤細胞因其遺傳背景改變發(fā)生代謝重編程導致“嗜糖”，因此靶向抑制葡萄糖代謝一直是腫瘤治療研究中的熱點。通過聯(lián)合使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激抑制劑和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，在體內(nèi)腫瘤模型中證實可以有效促進骨架蛋白二硫鍵化并抑制腫瘤的生長，提示干預雙硫死亡調(diào)控在腫瘤治療中的應用價值，為腫瘤靶向治療提供新的策略和思路。

相關論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202408789

來源：西安交通大學