近日，City of Hope的研究人員在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，展示了一種新型方法，通過(guò)在T細(xì)胞中添加多種功能，克服腫瘤對(duì)嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療的耐藥性問(wèn)題。這一方法被稱(chēng)為“zip-sorting”，提供了一種強(qiáng)有力的工具來(lái)設(shè)計(jì)和優(yōu)化新型細(xì)胞療法。

CAR-T細(xì)胞療法是一種針對(duì)血液癌癥的革命性治療方法，通過(guò)改造患者免疫細(xì)胞，使其能夠識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。然而，部分患者在接受治療后出現(xiàn)耐藥性，使療效受到限制。

“過(guò)去，研究人員試圖解決腫瘤逃避免疫療法的單一機(jī)制，但同時(shí)克服多種腫瘤逃逸機(jī)制一直具有挑戰(zhàn)性，主要受限于當(dāng)前載體系統(tǒng)的DNA包裝容量，”City of Hope血液與造血干細(xì)胞移植系的Scott E. James博士表示，“我們開(kāi)發(fā)了一種新方法，可以在T細(xì)胞中編碼多種特性，旨在同時(shí)克服多種腫瘤逃逸機(jī)制?！?/p>

目前的CAR-T細(xì)胞療法通過(guò)提取患者的免疫細(xì)胞，并重新編程以生產(chǎn)一種能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上特定抗原的CAR。改造后的T細(xì)胞被注入患者體內(nèi)，以摧毀這些特定的腫瘤細(xì)胞。然而，當(dāng)腫瘤細(xì)胞上的目標(biāo)抗原表達(dá)量降低時(shí)，T細(xì)胞可能“看不到”它們，導(dǎo)致療效下降。

“腫瘤本質(zhì)上變得對(duì)T細(xì)胞‘隱形’了，”James博士解釋說(shuō)。“一種解決方案是同時(shí)靶向多個(gè)不同的抗原或分子。盡管目前的方法通常只能同時(shí)靶向兩個(gè)抗原，但我們?cè)谶@項(xiàng)研究中成功實(shí)現(xiàn)了同時(shí)靶向多達(dá)四種抗原。”

實(shí)現(xiàn)這一突破的關(guān)鍵在于克服載體容量的限制。James博士將此問(wèn)題比喻為計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)容量不足。通過(guò)使用一個(gè)類(lèi)似于“U盤(pán)”的額外基因遞送系統(tǒng)，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種雙向載體方法，大幅提高了可編碼的遺傳信息容量。

與Memorial Sloan Kettering癌癥中心、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、賓夕法尼亞大學(xué)及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的合作伙伴共同努力，研究團(tuán)隊(duì)利用雙向載體系統(tǒng)，不僅能夠靶向多種抗原，還能加入開(kāi)關(guān)受體（switch receptors）。這些開(kāi)關(guān)受體能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞的抑制信號(hào)轉(zhuǎn)化為激活信號(hào)，從而減少T細(xì)胞的耗竭，進(jìn)一步提高其抗腫瘤活性。

研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)zip-sorting改造的T細(xì)胞能夠在腫瘤抑制性微環(huán)境中保持活性，并展示了更長(zhǎng)的生存期和更強(qiáng)的抗腫瘤能力。這項(xiàng)技術(shù)還可以用于添加轉(zhuǎn)錄因子（以改善T細(xì)胞的增殖能力）或安全開(kāi)關(guān)（在T細(xì)胞過(guò)度活躍時(shí)抑制其活性）。

盡管目前的研究仍處于小鼠模型階段，團(tuán)隊(duì)正在優(yōu)化這一系統(tǒng)以用于人類(lèi)細(xì)胞，并測(cè)試更多的開(kāi)關(guān)受體組合，以尋找最佳方案?！拔覀兊难芯刻峁┝艘粋€(gè)概念驗(yàn)證，證明T細(xì)胞可以同時(shí)被改造以克服多種腫瘤耐藥機(jī)制，這為臨床應(yīng)用帶來(lái)了巨大希望，”City of Hope洛杉磯和國(guó)家醫(yī)療中心的主席Marcel van den Brink博士總結(jié)道。

這一突破性技術(shù)有望推動(dòng)CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展，為對(duì)抗癌癥帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)：DOI?：10.1038/s41551-024-01287-3

編輯：王洪

排版：李麗