科學家發(fā)現(xiàn)新乳酰輔酶A合成酶，可影響膠質(zhì)瘤進展

7月前發(fā)布在 7X24h 資訊

芝加哥大學教授趙英明團隊與中國科學院上海藥物研究所研究員黃河課題組合作發(fā)現(xiàn)GTPSCS是乳酰輔酶A合成酶，闡明了GTPSCS利用腫瘤產(chǎn)生的高乳酸操縱其代謝途徑以支持腫瘤增殖的特定機制，揭示了膠質(zhì)瘤治療干預的潛在靶點。12月5日，相關研究發(fā)表于《細胞代謝》。

乳酸是哺乳動物糖酵解代謝中的主要產(chǎn)物，因腫瘤細胞中存在的“瓦伯格效應”而得到廣泛關注。組蛋白賴氨酸乳?；揎椡肥且环N生理和病理相關的表觀遺傳途徑，可以被瓦伯格效應產(chǎn)生的乳酸誘導增強。然而，細胞利用乳酸生成乳酰輔酶A的具體機制以及這一過程如何被調(diào)節(jié)仍然未知。

研究團隊在細胞水平篩選了12個脂肪?；o酶A合成酶，發(fā)現(xiàn)線粒體合成代謝酶GTPSCS能夠顯著調(diào)節(jié)組蛋白乳酰化（Kla）水平，并與膠質(zhì)瘤的分級和預后相關。系列實驗結果表明，GTPSCS可催化乳酸形成乳酰輔酶A，主要通過N308位置氫鍵與乳酸相互作用結合。

進一步地，研究團隊發(fā)現(xiàn)GTPSCS能進行核易位，且依賴于其G1亞基的核定位序列，而G2亞基殘基K73的乙?；瘎t介導了GTPSCS與p300的相互作用。此外，H3K18la是核GTPSCS/p300復合體調(diào)節(jié)的主要組蛋白Kla位點。這些結果表明，GTPSCS核定位以及K73乙?；揎検切纬苫钴S的GTPSCS/p300核復合物以進行組蛋白乳酰化反應所必需的。

研究人員同時探索了GTPSCS介導的Kla在膠質(zhì)瘤細胞中的生物學功能，發(fā)現(xiàn)H3K18la在GDF15、SCX和DYNLT4等基因的啟動子區(qū)域高度富集。其中，GDF15與SCX基因的高表達與膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者預后不良有關，而GTPSCS亞基的基因突變降低了GDF15的表達，表明GDF15是GTPSCS/p300/H3K18la軸的重要靶點，在膠質(zhì)瘤的進展中發(fā)揮重要作用。

裸鼠皮下異種移植實驗結果表明，G1亞基的核定位信號和G2亞基的K73ac是GTPSCS調(diào)節(jié)組蛋白Kla水平、促進膠質(zhì)瘤細胞增殖和腫瘤發(fā)展的關鍵。此外，研究人員檢測了170例膠質(zhì)瘤臨床組織中H3K18la與核內(nèi)GTPSCS的水平，發(fā)現(xiàn)兩者表達呈正相關。

整體而言，GTPSCS可作為乳酰輔酶A合成酶易位進入細胞核并與p300相互作用調(diào)控組蛋白乳酰化，該過程依賴于GTPSCS的G1亞基的核定位信號和G2亞基K73的乙?；?，GTPSCS/p300協(xié)同調(diào)節(jié)組蛋白H3K18la和GDF15的表達，促進膠質(zhì)瘤進展。（來源：中國科學報江慶齡）