近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心研究人員在國家“免疫力數(shù)字解碼”重大計(jì)劃培育項(xiàng)目的資助下，首次建立了單細(xì)胞分辨率的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境圖譜，揭示了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移免疫檢查點(diǎn)阻斷劑耐藥機(jī)制，并提出了新的潛在干預(yù)策略。相關(guān)成果在線發(fā)表于《消化道》。

在中山大學(xué)腫瘤防治中心教授徐瑞華主導(dǎo)下，該中心主任醫(yī)師駱卉妍聯(lián)合胃外科副主任醫(yī)師李元方、實(shí)驗(yàn)研究部研究員劉澤先等專家，組建了涵蓋腫瘤內(nèi)科、外科、生物信息、基礎(chǔ)研究的多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，開展了一項(xiàng)評(píng)估免疫治療聯(lián)合化療在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性的II期臨床研究，并從納入臨床研究的患者中收集了21例高質(zhì)量胃癌腹膜轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序。

該研究以基礎(chǔ)建立了一個(gè)包含5種組織類型的>41萬細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，以全面表征腫瘤微環(huán)境和胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的瘤內(nèi)異質(zhì)性，并系統(tǒng)地解析與免疫治療療效相關(guān)的細(xì)胞亞群和分子機(jī)制為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移顯著改變的免疫微環(huán)境提供了一個(gè)系統(tǒng)的視角。這是第一個(gè)在單細(xì)胞分辨率下探索胃癌腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑反應(yīng)性的分子機(jī)制研究。

該研究發(fā)現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶具有獨(dú)特的免疫微環(huán)境，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）等基質(zhì)成分以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）顯著浸潤。提示胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶具有不同于原發(fā)性胃癌的獨(dú)特免疫抑制模式。該模式主要由腹膜組織駐留來源的SPP1+ TAMs和THBS2+ mCAFs組成的CAF-TAM生態(tài)位主導(dǎo)。

這種CAF-TAM生態(tài)位是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中免疫治療耐藥的媒介。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中顯著富集的THBS2+ mCAFs可通過補(bǔ)體C3-C3AR1軸促進(jìn)腹膜組織駐留來源的SPP1+ TAMs形成和累積，從而形成促癌和免疫抑制的CAF-TAM生態(tài)位。最后，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了小鼠體內(nèi)瘤模型，證實(shí)C3-C3AR1軸阻斷可破壞CAF-TAM相互作用，從而顯著改善免疫治療療效。因此，該研究的結(jié)果提示，由SPP1+ TAMs和THBS2+ mCAFs組成的CAF-TAM生態(tài)位是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移免疫檢查點(diǎn)阻斷劑耐藥的主因。

該研究從腫瘤微環(huán)境角度為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移免疫治療耐藥機(jī)制提供了新的見解，并為免疫檢查點(diǎn)阻斷劑增敏藥物的開發(fā)提供了新的實(shí)用靶點(diǎn)，具有重要的臨床意義。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333617

來源：中國科學(xué)報(bào)