在人體中，數(shù)百種蛋白質(zhì)通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)相互作用，這一網(wǎng)絡(luò)被稱為“互作組”（interactome）。當(dāng)編碼這些蛋白質(zhì)的基因發(fā)生致病性突變時(shí)，這些相互作用變得更加復(fù)雜。有些基因可以通過(guò)不同的突變形式引發(fā)相同的疾病，這意味著單一疾病可能關(guān)聯(lián)多個(gè)互作組。這種復(fù)雜性給藥物研發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，研究人員需要從數(shù)千個(gè)潛在的致病相互作用中篩選出最合適的治療靶點(diǎn)。

然而，如今這一難題可能有了解決的途徑。來(lái)自克利夫蘭診所和康奈爾大學(xué)的科學(xué)家們利用人工智能開發(fā)了一種公開可用的計(jì)算工具，可以預(yù)測(cè)遺傳突變?nèi)绾斡绊懓┌Y和其他復(fù)雜疾病中的蛋白質(zhì)相互作用。該軟件和數(shù)據(jù)庫(kù)被稱為“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作界面預(yù)測(cè)工具”（Protein-protein InteractiOn iNtErfacE pRediction，簡(jiǎn)稱PIONEER），并在《自然生物技術(shù)》期刊上發(fā)表了一篇題為《結(jié)構(gòu)信息驅(qū)動(dòng)的人類蛋白質(zhì)互作組揭示了疾病突變導(dǎo)致的全蛋白組擾動(dòng)》的論文。

研究人員希望，通過(guò)理解致病突變對(duì)蛋白質(zhì)互作組的影響，可以縮短藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)的時(shí)間?！袄碚撋希鶕?jù)遺傳數(shù)據(jù)開發(fā)新藥是直接的：突變基因會(huì)生成突變蛋白質(zhì)?！痹撗芯康墓餐?fù)責(zé)人、克利夫蘭診所基因組中心主任程飛雄博士表示，“我們?cè)噲D設(shè)計(jì)分子來(lái)阻止這些突變蛋白質(zhì)干擾正常的生物過(guò)程，通過(guò)阻斷它們與健康蛋白質(zhì)的相互作用。然而，實(shí)際上，這比想象中要復(fù)雜得多?！?/p>

PIONEER可以幫助藥物研究人員和開發(fā)人員更有效地篩選出最有前景的蛋白質(zhì)相互作用。為了開發(fā)該工具，程博士的實(shí)驗(yàn)室與康奈爾大學(xué)創(chuàng)新蛋白質(zhì)組學(xué)中心主任于海源博士的團(tuán)隊(duì)合作?？茖W(xué)家們收集了多種數(shù)據(jù)來(lái)源，包括近10萬(wàn)名患有致病性突變的個(gè)體的基因組序列，超過(guò)16,000種人類蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，以及基因突變?nèi)绾斡绊懫浣Y(jié)構(gòu)的信息，還包含了近30萬(wàn)對(duì)蛋白質(zhì)的已知相互作用數(shù)據(jù)。

憑借這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，科學(xué)家們可以研究超過(guò)10,500種疾病的互作組，包括多種癌癥、自身免疫疾病和心血管疾病。研究人員可以在PIONEER中輸入一個(gè)與疾病相關(guān)的突變，系統(tǒng)會(huì)提供一個(gè)按排名排序的蛋白質(zhì)相互作用清單，這些相互作用可能導(dǎo)致疾病并具有潛在的藥物治療可能性。研究人員也可以通過(guò)疾病名稱來(lái)搜索，獲取潛在的致病蛋白質(zhì)相互作用列表。

為了驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)的預(yù)測(cè)，團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)1,000多種蛋白質(zhì)進(jìn)行了近3,000次突變，并測(cè)試了這些突變對(duì)近7,000對(duì)蛋白質(zhì)相互作用的影響?；谶@些發(fā)現(xiàn)的初步研究已經(jīng)在肺癌和子宮內(nèi)膜癌治療的開發(fā)和測(cè)試中取得了進(jìn)展。此外，該模型還可以預(yù)測(cè)生存率、預(yù)后以及抗癌藥物的響應(yīng)情況。

程博士指出，互作組研究所需的資源“對(duì)大多數(shù)遺傳學(xué)研究人員來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。”他希望PIONEER能夠在計(jì)算上克服這些障礙，減輕負(fù)擔(dān)，讓更多科學(xué)家有機(jī)會(huì)推動(dòng)新療法的進(jìn)展。

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02428-4

編輯：周敏

排版：李麗