自閉癥譜系障礙屬于神經(jīng)發(fā)育障礙，目前我國(guó)發(fā)生率已經(jīng)超過(guò)1%；智力障礙與發(fā)育遲緩在人群中的發(fā)病率在1-3%。長(zhǎng)期以來(lái)，這類以社交異常、智力障礙、發(fā)育遲緩為主要癥狀的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)生機(jī)制并不清晰。

近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳捷凱團(tuán)隊(duì)與合作者，運(yùn)用病人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)構(gòu)建神經(jīng)發(fā)育障礙研究模型，揭示了組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D（KMT2D）和多個(gè)錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域2（SHANK2）突變的致病機(jī)制。相關(guān)成果相繼發(fā)表于《科學(xué)通報(bào)（英文版）》（Science Bulletin）和《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）。

“我們開發(fā)了高效穩(wěn)定的神經(jīng)嵴-類腦器官模型，解析了歌舞伎綜合征類器官譜系，首次發(fā)現(xiàn)歌舞伎綜合征致病基因、組蛋白H3K4me1甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D在神經(jīng)發(fā)育中通過(guò)特異性打開類頂板細(xì)胞中WNT3A增強(qiáng)子，從而維持神經(jīng)嵴及神經(jīng)祖細(xì)胞正常發(fā)育所必需的WNT微環(huán)境?！闭撐耐ㄓ嵶髡哧惤輨P對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》表示。

《科學(xué)通報(bào)》審稿專家認(rèn)為，疾病誘導(dǎo)多能干細(xì)胞-類器官平臺(tái)的建立，為深入理解歌舞伎綜合征的發(fā)病機(jī)制提供了有力的支持，并為后續(xù)神經(jīng)發(fā)育疾病研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

據(jù)介紹，人類神經(jīng)發(fā)育障礙疾病研究的難點(diǎn)在于人類神經(jīng)系統(tǒng)與模式動(dòng)物差別極大，具備更加復(fù)雜的細(xì)胞類型及神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)；另一方面，發(fā)育是一個(gè)高度時(shí)空動(dòng)態(tài)過(guò)程，疾病表型出現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)距離調(diào)控異常點(diǎn)（疾病原點(diǎn)）很遠(yuǎn)，難以追溯。

陳捷凱團(tuán)隊(duì)與合作者運(yùn)用多年來(lái)在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)和表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的積累，結(jié)合類器官等定向分化手段建立“疾病細(xì)胞譜系”研究平臺(tái)，追溯疾病起始機(jī)制，有效地攻克了相關(guān)問(wèn)題。其中，陳捷凱團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院教授鄒小兵團(tuán)隊(duì)合作闡明了KMT2D失活致病的發(fā)育分子機(jī)制。

研究人員利用人胚胎干細(xì)胞以及歌舞伎綜合征患者家系誘導(dǎo)多能干細(xì)胞細(xì)胞，建立含神經(jīng)嵴的類腦器官分化模型，運(yùn)用前沿單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，開發(fā)新算法GREE，精準(zhǔn)溯源KMT2D失活導(dǎo)致的疾病細(xì)胞譜系初始致病細(xì)胞——Roof plate樣微環(huán)境細(xì)胞、及其核心增強(qiáng)子——WNT3A增強(qiáng)子。他們攻克了KMT2D-歌舞伎綜合征研究的難點(diǎn)，確立了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞疾病模型和疾病細(xì)胞譜系研究范式的有效性。

自閉癥譜系障礙由多基因多因素誘發(fā)，陳捷凱團(tuán)隊(duì)在該問(wèn)題上潛心研究7年，拓展疾病細(xì)胞譜系研究思路，闡明歌舞伎綜合征致病基因KMT2D失活的致病機(jī)制，還揭示了自閉癥易感基因SHANK2的新發(fā)致病突變SHANK2BY29X的致病神經(jīng)機(jī)制。該部分工作與暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院副研究員師玲玲團(tuán)隊(duì)合作完成。

陳捷凱團(tuán)隊(duì)與合作者隊(duì)不僅克服了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)量控制和基因編輯的難題，還成功地將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)與類器官等分化模型相結(jié)合，構(gòu)建出能夠模擬人類神經(jīng)發(fā)育過(guò)程并表征疾病發(fā)生機(jī)制的研究模型，為深入解析神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的致病機(jī)制提供了強(qiáng)有力的工具。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.004

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02578-6

來(lái)源：《科學(xué)通報(bào)》